gp100 peptide vaccine
gp100:209–217(210M), g209-2M, gp100 209-2M, g280-9V, MDX-1379 (le vaccin gp100 utilisé comme bras témoin dans l'essai d'enregistrement de l'ipilimumab) ; protéine parente gp100 / PMEL / protéine prémélanosomale
1De quoi il s'agit
La gp100 (aussi appelée PMEL) est une protéine normale de la machinerie de production de pigment des mélanocytes. Les cellules de mélanome, qui descendent des mélanocytes, en contiennent généralement beaucoup, de sorte que des fragments de gp100 apparaissent à leur surface, liés aux molécules HLA de classe I. Dans les années 1990, des chercheurs du National Cancer Institute américain ont identifié le fragment de neuf acides aminés situé aux positions 209–217 comme l'un des fragments reconnus par les lymphocytes T humains, puis l'ont amélioré : le remplacement d'un seul résidu (thréonine par méthionine en position 210) fait que le peptide se lie beaucoup plus fortement à HLA-A*02:01, ce qui donne l'analogue à ancrage modifié « 210M » utilisé dans presque tous les essais.
Le vaccin est donc un produit très simple — un court peptide synthétique mélangé à un adjuvant huileux — et il est devenu le vaccin peptidique anticancéreux le plus testé de l'ère antérieure aux inhibiteurs de points de contrôle. Il ne fonctionne que chez les personnes porteuses de HLA-A*02:01, soit environ 40–50% des personnes d'ascendance européenne et moins dans la plupart des autres populations.
2Mode d'action supposé
Un problème persistant des courts peptides de classe I est qu'ils peuvent être présentés directement par des cellules qui ne sont pas des cellules présentatrices d'antigène professionnelles, ce qui peut induire une tolérance des lymphocytes T plutôt que leur activation. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles le domaine s'est tourné vers des peptides synthétiques plus longs (voir le profil 238).
3Ce que montre la recherche
Mélanome métastatique, avec IL-2 à haute dose
Mélanome métastatique, en monothérapie
Situations adjuvantes et stades plus précoces
gp100 comme cible par d'autres moyens
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
les réactions au site d'injection sont quasi universelles avec le Montanide ISA-51 — érythème, induration et granulomes stériles ou nodules ulcérés pouvant persister des mois. Symptômes pseudo-grippaux, fatigue et fièvre légère. Des cas de vitiligo et d'uvéite ont été rapportés, ce qui concorde avec une réponse immunitaire contre les mélanocytes normaux. Dans les essais d'association avec l'IL-2, la grande majorité de la toxicité grave provenait de l'IL-2 (hypotension, syndrome de fuite capillaire, insuffisance rénale), et non du peptide.Rapporté par la communauté
Usage communautaire : pratiquement aucun documenté. C'est un produit réservé aux essais ; il n'existe ni marché gris ni littérature sur l'auto-administration.Théorique. l'auto-immunité dirigée contre les tissus pigmentés normaux — peau, œil, oreille interne — est le risque attendu d'après le mécanisme.
Interactions. IL-2 à haute dose (étudiée, toxicité additive due à l'IL-2) ; inhibiteurs de points de contrôle (étudiés avec l'ipilimumab, aucun bénéfice supplémentaire) ; les corticostéroïdes systémiques devraient atténuer la réponse vaccinale.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Protocoles d'essais, pas pratique communautaire :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Génotype HLA-A*02:01 | pas un marqueur de suivi mais un test de sélection ; le vaccin ne peut pas fonctionner sans lui. |
| Fréquence des lymphocytes T CD8+ spécifiques de gp100 (ELISpot, marquage intracellulaire des cytokines, cytométrie en flux tétramère/dextramère) | la mesure pharmacodynamique indiquant si le vaccin a produit un effet immunologique. Il a été montré à plusieurs reprises qu'elle est mal corrélée à la réponse tumorale. |
| Imagerie tumorale selon RECIST / irRECIST | le seul critère qui ait jamais compté dans ces essais. |
| LDH et bilans pronostiques standard du mélanome | le pronostic initial domine l'évolution dans le mélanome avancé et fausse les petites études à bras unique. |
| Fonction thyroïdienne, cortisol matinal, examen à la lampe à fente | dépistage de l'auto-immunité d'origine immunitaire, surtout en association avec un inhibiteur de points de contrôle. |
| NFS, bilan métabolique complet, fonction rénale | dictés surtout par l'IL-2 ou la chimiothérapie administrée en parallèle. |
| Examen du site d'injection à chaque visite | les granulomes au Montanide sont fréquents et nécessitent parfois une intervention. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Formulation et contexte d'administration
Fourni aux centres d'essai sous forme de peptide stérile ou en solution, émulsionné par la pharmacie hospitalière avec du Montanide ISA-51 en une émulsion eau-dans-huile stable immédiatement avant l'injection, puis administré par voie sous-cutanée ou intradermique en cycles répétés sur plusieurs mois. La qualité de l'émulsion est une vraie variable : une préparation incomplètement émulsionnée ne forme pas le dépôt dont dépend le mécanisme. Le typage HLA-A*02:01 est un prérequis d'éligibilité. Il n'existe aucune version ambulatoire, auto-préparée ou magistrale de ce produit, ni aucun calcul de dose qu'il serait approprié de publier.
6Souvent étudié avec
Interleukine-2 à haute dose ; ipilimumab ; Montanide ISA-51 et GM-CSF comme adjuvants ; peptides de la tyrosinase et de MART-1 dans les vaccins multi-épitopes contre le mélanome. Apparentés sur le plan conceptuel : Nelipepimut-S (profil 232), IMA901 et vaccins multipeptidiques (profil 236), vaccins peptidiques à néoantigènes (profil 238).
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non approuvé par la FDA ; expérimental uniquement. L'antigène gp100 est ciblé par un produit autorisé (tebentafusp), qui appartient à une autre classe de médicaments |
| Union européenne | Non autorisé |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non approuvé |
| Afrique du Sud | Non enregistré auprès de la SAHPRA |
| Sport | Non listé par la WADA ; aucune application plausible pour la performance |
8Questions ouvertes
- L'unique essai positif en association avec l'IL-2 reflétait-il un réel effet vaccinal, ou un bras témoin sous-performant ?
- Les courts peptides de classe I peuvent-ils jamais éviter d'induire une tolérance des lymphocytes T, ou l'approche par peptides longs/ARNm est-elle strictement meilleure ?
- Reste-t-il un rôle pour la vaccination peptidique gp100 comme étape d'amorçage avant un blocage des points de contrôle ou une thérapie cellulaire adoptive ?
9Références
- 1Schwartzentruber DJ et al. (2011). gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
- 2Hodi FS et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
- 3Rosenberg SA et al. (1998). Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 4Parkhurst MR et al. (1996). Improved induction of melanoma-reactive CTL with peptides from the melanoma antigen gp100 modified at HLA-A0201-binding residues. Journal of Immunology*. PubMed
- 5Nestle FO et al. (2005). Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumour lysate-pulsed dendritic cells — review context. Nature Medicine (review). PubMed
- 6Nathan P et al. (2021). Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
10Communauté
Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.
Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
11Historique de la page
Sous licence CC BY-NC-SA 4.0. Une erreur ? Signalez-la · Normes éditoriales — les corrections sont consignées ici.