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gp100 peptide vaccine

gp100:209–217(210M), g209-2M, gp100 209-2M, g280-9V, MDX-1379 (der gp100-Impfstoff, der in der Zulassungsstudie von ipilimumab als Kontrollarm diente); Ausgangsprotein gp100 / PMEL / Prämelanosomen-Protein

Onkologie & Bildgebung
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Hinweis zu diesem Profil. Der gp100-Peptidimpfstoff ist eine experimentelle Krebsimmuntherapie, die bisher ausschließlich im Rahmen klinischer Studien unter onkologischer Aufsicht verabreicht wurde, meist zusammen mit hochdosiertem Interleukin-2 in einer Einheit mit intensivmedizinischer Versorgung. Es ist kein Produkt, das außerhalb einer Studie bezogen oder angewendet wird, und nichts hier beschreibt eine Selbstherstellung.

1Was es ist

gp100 (auch PMEL genannt) ist ein normales Protein im pigmentbildenden Apparat der Melanozyten. Melanomzellen, die von Melanozyten abstammen, tragen in der Regel große Mengen davon, sodass Fragmente von gp100 an HLA-Klasse-I-Moleküle gebunden auf ihrer Oberfläche erscheinen. In den 1990er-Jahren identifizierten Forschende am US National Cancer Institute das neun Aminosäuren lange Fragment an den Positionen 209–217 als eines der Stücke, die menschliche T-Zellen erkennen, und verbesserten es anschließend: Der Austausch eines einzigen Rests (Threonin gegen Methionin an Position 210) lässt das Peptid viel fester an HLA-A*02:01 binden; so entstand das ankermodifizierte "210M"-Analogon, das in fast allen Studien verwendet wurde.

Der Impfstoff ist daher ein sehr einfaches Produkt — ein kurzes synthetisches Peptid, gemischt mit einem Öl-Adjuvans — und wurde zum am häufigsten getesteten Peptid-Krebsimpfstoff der Ära vor den Checkpoint-Inhibitoren. Er wirkt nur bei Menschen, die HLA-A*02:01 tragen, etwa 40–50% der Menschen europäischer Abstammung und weniger in den meisten anderen Bevölkerungsgruppen.

2Wie es vermutlich wirkt

Ein kurzes Klasse-I-Peptid, das in einem Montanide-Depot injiziert wird, wird von antigenpräsentierenden Zellen an der Injektionsstelle und im drainierenden Lymphknoten aufgenommen und präsentiert.
gp100-spezifische CD8+-T-Zellen, die bei den meisten Menschen bereits in geringer Häufigkeit vorhanden sind, vermehren sich und erwerben Effektorfunktion.
Diese T-Zellen zirkulieren und töten dort, wo sie einen Tumor erreichen, Melanomzellen, die dasselbe Peptid präsentieren.
In der Zulassungsstudie wurde hochdosiertes IL-2 als systemischer T-Zell-Wachstumsfaktor hinzugefügt, mit der Überlegung, dass der Impfstoff die Spezifität und IL-2 die Expansion liefert.
Ein Fragment aus neun Aminosäuren des Melanomantigens gp100 mit einem Adjuvans. Auf einer dendritischen Zelle präsentiert, trainiert es zytotoxische T-Zellen darauf, Melanozyten zu erkennen, die es tragen.Schema — nicht maßstabsgetreu

Ein anhaltendes Problem kurzer Klasse-I-Peptide ist, dass sie direkt von Zellen präsentiert werden können, die keine professionellen antigenpräsentierenden Zellen sind, was T-Zellen eher tolerisieren als aktivieren kann. Das ist einer der Hauptgründe, warum sich das Feld hin zu längeren synthetischen Peptiden bewegt hat (siehe Profil 238).

3Was die Forschung zeigt

Metastasiertes Melanom, mit hochdosiertem IL-2

Eine randomisierte Phase-3-Studie mit 185 Patientinnen und Patienten mit HLA-A*02:01-positivem fortgeschrittenem Melanom verglich gp100:209–217(210M) in Montanide plus hochdosiertes IL-2 mit hochdosiertem IL-2 allein. Der Impfstoffarm hatte eine höhere objektive Ansprechrate (16% vs. 6%) und ein längeres progressionsfreies Überleben (etwa 2.2 vs. 1.6 Monate), mit einem Unterschied im medianen Gesamtüberleben, der zwar auffällig war, aber nicht den primären Endpunkt darstellte (Schwartzentruber 2011, NEJM). Dies ist nach wie vor die einzige positive randomisierte Studie eines Peptid-Krebsimpfstoffs beim Melanom. Sie wurde kritisiert, weil die Ansprechrate im Kontrollarm niedriger war als die historischen Erfahrungen mit IL-2 und weil die absoluten Zugewinne gering waren. [1]
Bewertet A (negative)

Metastasiertes Melanom, als Monotherapie

In der Studie, die zur Zulassung von ipilimumab führte, diente der gp100-Peptidimpfstoff als aktiver Komparator. Patientinnen und Patienten, die gp100 allein erhielten, hatten ein medianes Gesamtüberleben von etwa 6.4 Monaten gegenüber etwa 10.1 Monaten mit ipilimumab; die Zugabe von gp100 zu ipilimumab brachte keine Verbesserung gegenüber ipilimumab allein (Hodi 2010, NEJM). Mit anderen Worten: Die größte randomisierte Erfahrung mit diesem Impfstoff zeigte keinen Nutzen, und er wird heute allgemein als nahezu placeboartige Kontrolle gewertet. [2]

Adjuvante Situation und frühere Stadien

Mehrere einarmige und kleine randomisierte Studien beim resezierten Melanom im Stadium II–III berichteten bei einer Mehrheit der Geimpften über Immunantworten, ohne überzeugenden Nutzen beim rezidivfreien Überleben. Die Häufigkeit von T-Zell-Antworten und der klinische Verlauf korrelierten wiederholt nur schwach.

gp100 als Zielstruktur auf anderem Weg

Das Antigen selbst ist validiert: tebentafusp (Kimmtrak), ein gegen gp100 gerichteter bispezifischer T-Zell-Engager und kein Impfstoff, verbesserte das Gesamtüberleben beim metastasierten Aderhautmelanom und ist in den USA, der EU und im Vereinigten Königreich zugelassen. Das sollte klar gesagt werden — die Zielstruktur ist real; unterlegen war der Ansatz, sie mit einem Kurzpeptid-Impfstoff anzusteuern.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Reaktionen an der Injektionsstelle sind mit Montanide ISA-51 nahezu universell — Rötung, Verhärtung sowie sterile Granulome oder ulzerierende Knoten, die monatelang bestehen bleiben können. Grippeähnliche Symptome, Müdigkeit und leichtes Fieber. Vitiligo und Uveitis wurden berichtet, vereinbar mit einer Immunantwort gegen normale Melanozyten. In den IL-2-Kombinationsstudien ging der weitaus größte Teil der schweren Toxizität von IL-2 aus (Hypotonie, Kapillarlecksyndrom, Nierenfunktionsstörung), nicht vom Peptid.

Aus der Community

Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert. Dies ist ein reines Studienprodukt; es gibt keinen Graumarkt und keine Literatur zur Selbstanwendung.

Theoretisch. Eine gegen normales pigmentiertes Gewebe gerichtete Autoimmunität — Haut, Auge, Innenohr — ist das mechanistisch zu erwartende Risiko.

Wechselwirkungen. hochdosiertes IL-2 (untersucht, additive Toxizität durch IL-2); Checkpoint-Inhibitoren (mit ipilimumab untersucht, kein zusätzlicher Nutzen); systemische Kortikosteroide würden die Impfantwort voraussichtlich abschwächen.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Studienprotokolle, nicht Praxis in der Community:

MarkerWarum er beobachtet wird
HLA-A*02:01-Genotypkein Verlaufsmarker, sondern ein Zugangstest; ohne ihn kann der Impfstoff nicht wirken.
Häufigkeit gp100-spezifischer CD8+-T-Zellen (ELISpot, intrazelluläre Zytokinfärbung, Tetramer-/Dextramer-Durchflusszytometrie)die pharmakodynamische Messgröße dafür, ob der Impfstoff immunologisch etwas bewirkt hat. Korrelierte wiederholt nur schwach mit dem Tumoransprechen.
Tumorbildgebung nach RECIST / irRECISTdas einzige Ergebnis, das in diesen Studien je von Bedeutung war.
LDH und übliche prognostische Laborwerte beim Melanomdie Ausgangsprognose bestimmt den Verlauf beim fortgeschrittenen Melanom maßgeblich und verzerrt kleine einarmige Studien.
Schilddrüsenfunktion, morgendliches Cortisol, SpaltlampenuntersuchungScreening auf immunvermittelte Autoimmunität, insbesondere in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor.
Blutbild, erweitertes Stoffwechselprofil, Nierenfunktionvor allem durch das gleichzeitig gegebene IL-2 oder die Chemotherapie bedingt.
Untersuchung der Injektionsstelle bei jedem BesuchMontanide-Granulome sind häufig und erfordern gelegentlich eine Intervention.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Formulierung und Anwendungskontext

Wird an die Studienzentren als steriles lyophilisiertes oder gelöstes Peptid geliefert, von der Krankenhausapotheke unmittelbar vor der Injektion mit Montanide ISA-51 zu einer stabilen Wasser-in-Öl-Emulsion verarbeitet und dann oder intradermal in wiederholten Zyklen über Monate gegeben. Die Qualität der Emulsion ist eine echte Variable: Eine unvollständig emulgierte Zubereitung bildet nicht das Depot, von dem der Mechanismus abhängt. Eine HLA-A*02:01-Typisierung ist Voraussetzung für die Teilnahme. Es gibt keine ambulante, selbst hergestellte oder in der Apotheke zubereitete Version dieses Produkts und keine Dosisberechnung, deren Veröffentlichung angemessen wäre.

6Häufig zusammen untersucht mit

Hochdosiertes Interleukin-2; ipilimumab; Montanide ISA-51 und GM-CSF als Adjuvanzien; Tyrosinase- und MART-1-Peptide in Multiepitop-Melanomimpfstoffen. Konzeptionell verwandt: Nelipepimut-S (Profil 232), IMA901 und Multipeptid-Impfstoffe (Profil 236), Neoantigen-Peptidimpfstoffe (Profil 238).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen; nur experimentell. Das gp100-Antigen wird von einem zugelassenen Produkt (tebentafusp) angesteuert, das einer anderen Wirkstoffklasse angehört
Europäische UnionNicht zugelassen
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht bei SAHPRA registriert
SportNicht von der WADA gelistet; keine plausible leistungssteigernde Anwendung

8Offene Fragen

  • Spiegelte die einzige positive IL-2-Kombinationsstudie einen echten Impfstoffeffekt wider oder einen schwach abschneidenden Kontrollarm?
  • Können kurze Klasse-I-Peptide jemals vermeiden, T-Zell-Toleranz zu induzieren, oder ist der Ansatz mit längeren Peptiden/mRNA klar überlegen?
  • Bleibt für die gp100-Peptidimpfung irgendeine Rolle als Priming-Schritt vor einer Checkpoint-Blockade oder adoptiven Zelltherapie?

9Quellen

  1. 1Schwartzentruber DJ et al. (2011). gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
  2. 2Hodi FS et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
  3. 3Rosenberg SA et al. (1998). Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. Nature Medicine. PubMed · DOI
  4. 4Parkhurst MR et al. (1996). Improved induction of melanoma-reactive CTL with peptides from the melanoma antigen gp100 modified at HLA-A0201-binding residues. Journal of Immunology*. PubMed
  5. 5Nestle FO et al. (2005). Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumour lysate-pulsed dendritic cells — review context. Nature Medicine (review). PubMed
  6. 6Nathan P et al. (2021). Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

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