gp100 peptide vaccine
gp100:209–217(210M)、g209-2M、gp100 209-2M、g280-9V、MDX-1379（在 ipilimumab 注册试验中用作对照组的 gp100 疫苗）；母体蛋白 gp100 / PMEL / 黑素小体前体蛋白
1这是什么
gp100（也称 PMEL）是黑素细胞内色素生成机器中的一种正常蛋白。黑色素瘤细胞源自黑素细胞，通常携带大量该蛋白，因此 gp100 的片段会与 HLA I 类分子结合并出现在其表面。20 世纪 90 年代，美国国立癌症研究所的研究者确认位于 209–217 位的九氨基酸片段是人类 T 细胞可识别的片段之一，随后对其加以改良：将单个残基替换（第 210 位苏氨酸换为甲硫氨酸）可使该肽与 HLA-A*02:01 结合得更紧密，由此产生了几乎所有试验中使用的「210M」锚定位点修饰类似物。
因此这款疫苗是一种非常简单的产品——一条短链合成肽与油性佐剂混合——并成为检查点抑制剂时代之前被研究得最多的肽类肿瘤疫苗。它只对携带 HLA-A*02:01 的人有效，约占欧洲血统人群的 40–50%，在多数其他人群中比例更低。
2推测的作用机制
短链 I 类肽存在一个长期问题：它们可被非专职抗原呈递细胞直接呈递，从而可能诱导 T 细胞耐受而非激活。这是该领域转向更长合成肽的主要原因之一（参见档案 238）。
3研究显示了什么
转移性黑色素瘤，与大剂量 IL-2 联用
转移性黑色素瘤，作为单药
辅助治疗及更早期阶段
以其他方式靶向 gp100
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
使用 Montanide ISA-51 时注射部位反应几乎普遍存在——红斑、硬结，以及可持续数月的无菌性肉芽肿或溃烂性结节。流感样症状、乏力和低热。有报告出现白癜风和葡萄膜炎，与针对正常黑素细胞的免疫应答一致。在 IL-2 联合试验中，绝大多数严重毒性来自 IL-2（低血压、毛细血管渗漏、肾功能损害），而非来自该肽。社区报告
社区使用情况：基本没有记录。这是仅限试验的产品；不存在灰色市场，也没有自行给药的相关文献。理论上. 针对正常色素组织——皮肤、眼、内耳——的自身免疫，是机制上可预期的风险。
相互作用。 大剂量 IL-2（已研究，毒性因 IL-2 而叠加）；检查点抑制剂（已与 ipilimumab 联合研究，无额外获益）；全身用糖皮质激素预计会削弱疫苗应答。
研究者常监测的指标
属于试验方案，而非社区实践：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| HLA-A*02:01 基因型 | 并非监测指标，而是准入检测；没有它疫苗无法起效。 |
| gp100 特异性 CD8+ T 细胞频率（ELISpot、胞内细胞因子染色、四聚体/右旋体流式） | 反映疫苗在免疫学上是否产生作用的药效学读数。反复证明与肿瘤缓解相关性很差。 |
| 按 RECIST / irRECIST 进行的肿瘤影像学评估 | 在这些试验中唯一真正重要的结局。 |
| LDH 及黑色素瘤标准预后化验 | 在晚期黑色素瘤中基线预后对结局影响最大，并会混淆小型单臂研究。 |
| 甲状腺功能、晨间皮质醇、裂隙灯检查 | 筛查免疫相关自身免疫，尤其是在与检查点抑制剂联用时。 |
| 血常规、生化全套、肾功能 | 主要由同期给予的 IL-2 或化疗所决定。 |
| 每次随访时检查注射部位 | Montanide 肉芽肿很常见，偶尔需要干预。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
以无菌冻干或溶液形式的肽供应至试验中心，由医院药房在注射前即刻与 Montanide ISA-51 乳化成稳定的水包油乳剂，随后在数月内分多个周期皮下或皮内给药。乳化质量是一个实际变量：乳化不完全的制剂无法形成该机制所依赖的贮库。HLA-A*02:01 分型是入组的前提条件。该产品不存在门诊使用、自行配制或调配的版本，也没有适合公开发布的剂量计算方法。
6常与之一同研究的化合物
大剂量白细胞介素-2；ipilimumab；作为佐剂的 Montanide ISA-51 与 GM-CSF；多表位黑色素瘤疫苗中的 tyrosinase 与 MART-1 肽。概念相关者：Nelipepimut-S（档案 232）、IMA901 及多肽疫苗（档案 236）、新抗原肽疫苗（档案 238）。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；仅限研究用途。gp100 抗原被一款已获批产品（tebentafusp）靶向，但那属于不同类别的药物 |
| 欧盟 | 未获授权 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入清单；无合理的提高成绩用途 |
8尚未解答的问题
- 那项唯一阳性的 IL-2 联合试验反映的是真实的疫苗效应，还是一个表现不佳的对照组？
- 短链 I 类肽能否避免诱导 T 细胞耐受，抑或更长肽／mRNA 路线明确更优？
- gp100 肽疫苗作为检查点阻断或过继细胞治疗前的预激步骤，是否仍有任何作用空间？
9参考文献
- 1Schwartzentruber DJ et al. (2011). gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
- 2Hodi FS et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
- 3Rosenberg SA et al. (1998). Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 4Parkhurst MR et al. (1996). Improved induction of melanoma-reactive CTL with peptides from the melanoma antigen gp100 modified at HLA-A0201-binding residues. Journal of Immunology*. PubMed
- 5Nestle FO et al. (2005). Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumour lysate-pulsed dendritic cells — review context. Nature Medicine (review). PubMed
- 6Nathan P et al. (2021). Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma. New England Journal of Medicine. PubMed · DOI
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