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Bortezomib

Velcade, PS-341, MG-341, LDP-341

Oncologie et imagerie
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Note sur cette fiche. Bortezomib est un médicament de chimiothérapie autorisé pour le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau, administré à l'hôpital ou en centre de soins. Il est « à base peptidique » — un dipeptide modifié avec un atome de bore à la place de l'acide aminé suivant — plutôt qu'un peptide au sens habituel. Il n'a aucun usage autonome ni communautaire et il est dangereux en dehors d'une supervision oncologique. Cette page explique la science publiée.

1De quoi il s'agit

Bortezomib est issu de travaux universitaires menés dans les années 1990 sur le protéasome — le broyeur de protéines de la cellule — par le laboratoire d'Alfred Goldberg à Harvard et la start-up qui en est née (Myogenics, puis ProScript). Parmi des centaines d'aldéhydes peptidiques et d'acides boroniques testés, PS-341 a été retenu pour sa puissance et sa sélectivité. C'est une chaîne de deux acides aminés (phénylalanine–leucine) coiffée à une extrémité par de l'acide pyrazine-carboxylique et à l'autre par un acide boronique à la place d'un groupe carboxyle ; le bore forme une liaison forte mais réversible avec une thréonine de la poche catalytique du protéasome. Millennium Pharmaceuticals (aujourd'hui Takeda) l'a développé, et la FDA lui a accordé une autorisation accélérée en mai 2003 pour le myélome en rechute après deux traitements antérieurs — l'autorisation en oncologie la plus rapide de son époque — suivie d'une autorisation complète en 2005, du lymphome à cellules du manteau en 2006, du myélome en première ligne en 2008 et de l'administration sous-cutanée en 2012.

Avec les médicaments de la classe du thalidomide, il a environ doublé la survie médiane dans le myélome. Il figure sur ce site parce qu'il est l'un des médicaments dérivés de peptides les plus importants jamais conçus, et parce que le mécanisme du protéasome revient dans les discussions sur la longévité et l'homéostasie des protéines ; ce n'est pas un composé de recherche ni un composé communautaire.

2Mode d'action supposé

Le protéasome 26S dégrade les protéines marquées par l'ubiquitine, y compris des régulateurs du cycle cellulaire et IκB, le frein du facteur de transcription de survie NF-κB. Le bloquer provoque l'accumulation de protéines mal repliées et régulatrices.
Les plasmocytes et les cellules de myélome sécrètent d'énormes quantités d'immunoglobulines et dépendent du protéasome et de la « réponse aux protéines mal repliées » pour survivre ; l'inhibition les fait basculer dans un stress du réticulum endoplasmique et dans l'apoptose plus vite que les cellules normales.
La stabilisation d'IκB maintient NF-κB éteint, réduisant les signaux de survie, la production de cytokines (IL-6) et l'adhésion dans le microenvironnement de la moelle osseuse ; il sensibilise aussi les cellules à d'autres chimiothérapies et aux corticoïdes.
Bortezomib est réversible et sélectif de β5 (et de β1 à des concentrations plus élevées) ; le carfilzomib, médicament de deuxième génération, est irréversible et provoque moins de neuropathie mais davantage de toxicité cardiovasculaire.
La neuropathie proviendrait de l'inhibition du protéasome dans les neurones des ganglions de la racine dorsale et d'effets hors cible sur les mitochondries et HtrA2/Omi ; l'administration sous-cutanée abaisse les pics de concentration et divise par deux le taux de neuropathie sévère sans perte d'efficacité.
Un inhibiteur du protéasome : le tonneau qui détruit les protéines marquées est maintenu fermé. Les protéines endommagées et régulatrices s'accumulent jusqu'à ce que la cellule soit débordée, un seuil que les cellules de myélome, qui produisent déjà d'énormes quantités d'anticorps, atteignent plus tôt que les cellules normales.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Myélome multiple en rechute

SUMMIT (phase 2, n=202) a montré des réponses chez environ 35% des patients lourdement prétraités, ce qui lui a valu l'autorisation accélérée (Richardson 2003, NEJM). APEX (phase 3, n=669) a trouvé bortezomib supérieur à la dexaméthasone à forte dose : délai jusqu'à progression 6.2 vs 3.5 mois et survie à un an 80% vs 66% (Richardson 2005, NEJM). [2][3]

Myélome nouvellement diagnostiqué non éligible à la greffe

VISTA (n=682) a ajouté bortezomib au melphalan–prednisone (VMP) et a amélioré le délai jusqu'à progression (24 vs 16.6 mois) et la survie globale (médiane 56 vs 43 mois lors du suivi à long terme) (San Miguel 2008, NEJM ; San Miguel 2013, J Clin Oncol). [4]

Induction avant greffe et schémas associés

Plusieurs essais de phase 3 ont montré qu'une induction à base de bortezomib (avec le thalidomide ou le lénalidomide et la dexaméthasone — VTD, VRd) approfondit la réponse et prolonge la survie sans progression (Cavo 2010, Lancet ; Durie 2017, Lancet — SWOG S0777 : VRd vs Rd, bénéfice en survie globale). Bortezomib reste le pilier des quadruplets avec le daratumumab (Moreau 2019, Lancet — CASSIOPEIA ; Sonneveld 2024, NEJM — PERSEUS). [8]

Voie sous-cutanée vs intraveineuse

Un essai de non-infériorité de phase 3 (n=222) a montré une efficacité égale, avec une neuropathie périphérique de grade ≥3 passant de 16% à 6% et tous grades confondus de 53% à 38% par voie sous-cutanée (Moreau 2011, Lancet Oncol). L'administration sous-cutanée est désormais la norme. [5]

Lymphome à cellules du manteau

PINNACLE (phase 2, n=155) a montré un taux de réponse de 33% dans la maladie en rechute (Fisher 2006, J Clin Oncol) ; LYM-3002 (n=487) a montré que le remplacement de la vincristine par bortezomib dans le R-CHOP (VR-CAP) améliorait la survie sans progression chez les patients non traités (Robak 2015, NEJM). [6][7]
Niveau B/A

Amylose AL, rejet médié par les anticorps, Waldenström, lupus

Les schémas à base de bortezomib sont la norme dans l'amylose AL (essai ANDROMEDA avec le daratumumab, Kastritis 2021, NEJM) ; utilisé hors AMM avec des résultats mitigés pour dépléter les plasmocytes dans le rejet de greffe et les maladies auto-immunes réfractaires.

Usage communautaire / autonome

Aucun documenté.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Neuropathie périphérique (sensitive, douloureuse ; limitant la dose chez jusqu'à un tiers des patients avec l'administration IV deux fois par semaine, moins avec l'administration sous-cutanée ou hebdomadaire ; partiellement réversible dans la plupart des cas) ; thrombopénie qui suit chaque cycle de traitement (nadir vers le jour 11, récupération avant le cycle suivant) et neutropénie ; nausées, diarrhée, constipation, perte d'appétit ; fatigue et fièvre ; hypotension orthostatique ; réactivation du zona (environ 13% sans prophylaxie — la prophylaxie antivirale est la norme) ; rares mais graves : insuffisance cardiaque et arythmies, lésion pulmonaire aiguë, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, syndrome de lyse tumorale, hépatotoxicité, microangiopathie thrombotique. L'administration intrathécale a été mortelle et ne doit jamais se produire.

Rapporté par la communauté

aucun ; pas d'usage communautaire.

Théorique / constatation de laboratoire notable. le polyphénol du thé vert EGCG et l'acide ascorbique (vitamine C) se lient au groupe acide boronique et inactivent bortezomib en culture cellulaire (Golden 2009, Blood ; Perrone 2009, Leukemia) ; l'importance des quantités alimentaires chez les patients n'est pas démontrée, mais les équipes d'oncologie conseillent généralement d'éviter les extraits de thé vert à forte dose et les compléments de vitamine C autour des administrations.

Interactions. métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2C19 — les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir) augmentent l'exposition et les inducteurs puissants (rifampicine, carbamazépine, millepertuis) la diminuent ; neuropathie additive avec le thalidomide et d'autres médicaments neurotoxiques ; les hypoglycémiants oraux peuvent nécessiter un ajustement (hypo- et hyperglycémies rapportées).

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Ceux-ci suivent l'étiquetage et la pratique du myélome :

MarqueurPourquoi on le surveille
Numération formule sanguine avant chaque doseles plaquettes baissent selon un cycle prévisible ; l'administration est suspendue si les plaquettes sont <25,000/µL ou les neutrophiles <0.75 × 10⁹/L.
Cotation de la neuropathie (symptômes, piqûre, vibration) à chaque visitela toxicité limitant la dose ; un grade 2 avec douleur ou un grade 3 entraîne une réduction de dose ou l'arrêt.
Paraprotéine sérique et urinaire (protéine M, chaînes légères libres sériques)les marqueurs de réponse de la maladie dans le myélome.
Créatinine, acide urique, potassium, phosphate, calciumrisque de lyse tumorale au début du traitement et atteinte rénale dans le myélome.
Pression artérielle, y compris en position deboutune hypotension orthostatique est rapportée.
Enzymes hépatiqueshépatotoxicité ; dose réduite en cas d'insuffisance hépatique.
Glycémie à jeun chez les diabétiquesdes variations glycémiques sont rapportées, en partie dues à la dexaméthasone coadministrée.
Observance de la prophylaxie du virus varicelle-zonaune mesure de processus plutôt qu'une analyse biologique, mais un point de sécurité clé.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Médicament cytotoxique manipulé en pharmacie hospitalière avec les précautions propres à la chimiothérapie. Le flacon de 3.5 mg est avec 3.5 mL de sérum physiologique à 0.9% pour l'usage IV (1 mg/mL) ou 1.4 mL pour l'usage (2.5 mg/mL) ; les concentrations sont différentes et la voie et la concentration doivent être inscrites sur la seringue, car des confusions ont provoqué des erreurs graves. Administré en injection IV directe de 3–5 secondes ou en injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen, en alternant les sites, avec au moins 72 h entre les doses. À utiliser dans les 8 h suivant la reconstitution. Le calculateur du site ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Dexaméthasone (presque toujours), lénalidomide, thalidomide, pomalidomide, cyclophosphamide, melphalan, doxorubicine, daratumumab et isatuximab dans les schémas du myélome ; chimiothérapie à base de rituximab dans le lymphome ; carfilzomib et ixazomib comme inhibiteurs du protéasome successeurs. Aucune association de type communauté peptidique ; il n'a rien à voir avec les peptides de récupération ou métaboliques de ce site.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisAutorisé par la FDA (Velcade, mai 2003 en procédure accélérée ; complète en 2005) pour le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau, par voie IV et sous-cutanée ; plusieurs génériques depuis 2022
Union européenneAutorisé par l'EMA (Velcade, avril 2004) pour le myélome multiple (en rechute, et non traité en association) et le lymphome à cellules du manteau non traité (avec R-CAP) ; génériques autorisés
Royaume-UniAutorisé par la MHRA ; recommandé par le NICE dans plusieurs lignes de traitement du myélome
AustralieEnregistré auprès de la TGA (Velcade et génériques) ; inscrit au PBS pour le myélome
Afrique du SudEnregistré auprès de la SAHPRA (Velcade et génériques) †
SportNon interdit par la WADA

8Questions ouvertes

  • Si la place de bortezomib en première ligne du myélome sera prise par le carfilzomib ou par des schémas sans inhibiteur du protéasome à mesure que les CAR-T et les anticorps bispécifiques sont utilisés plus tôt.
  • Le mécanisme et la prévention de la neuropathie ; aucun neuroprotecteur n'a fait ses preuves.
  • La pertinence clinique de l'interaction EGCG/vitamine C observée .

9Références

  1. 1Adams J et al. (1999). Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res. PubMed
  2. 2Richardson PG et al. (2003). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma (SUMMIT). NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Richardson PG et al. (2005). Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma (APEX). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4San Miguel JF et al. (2008). Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma (VISTA). NEJM. PubMed
  5. 5Moreau P et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  6. 6Fisher RI et al. (2006). Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PINNACLE). J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7Robak T et al. (2015). Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma (LYM-3002). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Durie BGM et al. (2017). Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Golden EB et al. (2009). Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. PubMed · DOI
  10. 10Velcade (bortezomib) US prescribing information and EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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