RPB

Bortezomib

Velcade, PS-341, MG-341, LDP-341

Oncologia e imagiologia
A aguardar revisão médicaEN ES DE FR PT ZH+ Seguir para novidades
Nota sobre este perfil. O bortezomib é um fármaco de quimioterapia aprovado para o mieloma múltiplo e o linfoma de células do manto, administrado em hospital ou clínica. É "baseado em péptidos" — um dipéptido modificado com um átomo de boro onde estaria o aminoácido seguinte — e não um péptido no sentido habitual. Não tem uso autónomo nem pela comunidade e é perigoso fora da supervisão oncológica. Esta página explica a ciência publicada.

1O que é

O bortezomib resultou de trabalho académico da década de 1990 sobre o proteassoma — o triturador de proteínas da célula — pelo laboratório de Alfred Goldberg em Harvard e pela start-up que dele nasceu (Myogenics, mais tarde ProScript). Entre centenas de aldeídos peptídicos e ácidos borónicos testados, o PS-341 foi escolhido pela potência e seletividade. É uma cadeia de dois aminoácidos (fenilalanina–leucina) rematada numa extremidade com ácido pirazinocarboxílico e na outra com ácido borónico em vez de um grupo carboxilo; o boro forma uma ligação forte mas reversível com uma treonina na bolsa catalítica do proteassoma. A Millennium Pharmaceuticals (hoje Takeda) desenvolveu-o, e a FDA concedeu aprovação acelerada em maio de 2003 para o mieloma em recidiva após duas terapêuticas anteriores — a aprovação oncológica mais rápida da época — seguida de aprovação plena em 2005, linfoma de células do manto em 2006, mieloma em primeira linha em 2008 e administração subcutânea em 2012.

Juntamente com os fármacos da classe da talidomida, praticamente duplicou a sobrevivência mediana no mieloma. Está incluído neste site por ser um dos fármacos derivados de péptidos mais importantes alguma vez criados, e porque o mecanismo do proteassoma surge em discussões sobre longevidade e homeostase proteica; não é um composto de investigação nem da comunidade.

2Como se pensa que funciona

O proteassoma 26S degrada proteínas marcadas com ubiquitina, incluindo reguladores do ciclo celular e o IκB, o travão do fator de transcrição de sobrevivência NF-κB. Bloqueá-lo faz com que proteínas mal enroladas e reguladoras se acumulem.
Os plasmócitos e as células de mieloma segregam quantidades enormes de imunoglobulina e dependem do proteassoma e da "resposta às proteínas mal enroladas" para sobreviver; a inibição empurra-as para o stress do retículo endoplasmático e a apoptose mais depressa do que as células normais.
A estabilização do IκB mantém o NF-κB desligado, reduzindo os sinais de sobrevivência, a produção de citocinas (IL-6) e a adesão no microambiente da medula óssea; também sensibiliza as células a outra quimioterapia e aos corticosteroides.
O bortezomib é reversível e seletivo para a β5 (e a β1 em concentrações mais altas); o carfilzomib, o fármaco de segunda geração, é irreversível e causa menos neuropatia, mas mais toxicidade cardiovascular.
Pensa-se que a neuropatia resulta da inibição do proteassoma nos neurónios dos gânglios das raízes dorsais e de efeitos fora do alvo sobre as mitocôndrias e a HtrA2/Omi; a administração subcutânea reduz os níveis de pico e reduz para metade a taxa de neuropatia grave sem perda de eficácia.
Um inibidor do proteassoma: o barril que destrói as proteínas marcadas é mantido fechado. As proteínas danificadas e reguladoras acumulam-se até a célula não conseguir lidar com elas, ponto a que as células de mieloma — que já produzem enormes quantidades de anticorpo — chegam mais cedo do que as células normais.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Mieloma múltiplo em recidiva

O SUMMIT (Fase 2, n=202) mostrou respostas em cerca de 35% dos doentes intensamente pré-tratados, o que lhe valeu a aprovação acelerada (Richardson 2003, NEJM). O APEX (Fase 3, n=669) concluiu que o bortezomib foi superior à dexametasona em dose elevada: tempo até à progressão de 6.2 vs 3.5 meses e sobrevivência a um ano de 80% vs 66% (Richardson 2005, NEJM). [2][3]

Mieloma recém-diagnosticado não elegível para transplante

O VISTA (n=682) adicionou bortezomib ao melfalano–prednisona (VMP) e melhorou o tempo até à progressão (24 vs 16.6 meses) e a sobrevivência global (mediana de 56 vs 43 meses no seguimento a longo prazo) (San Miguel 2008, NEJM; San Miguel 2013, J Clin Oncol). [4]

Indução antes do transplante e em regimes combinados

Vários ensaios de Fase 3 mostraram que a indução baseada em bortezomib (com talidomida ou lenalidomida e dexametasona — VTD, VRd) aprofunda a resposta e prolonga a sobrevivência livre de progressão (Cavo 2010, Lancet; Durie 2017, Lancet — SWOG S0777: VRd vs Rd, benefício na sobrevivência global). O bortezomib continua a ser a base dos regimes quádruplos com daratumumab (Moreau 2019, Lancet — CASSIOPEIA; Sonneveld 2024, NEJM — PERSEUS). [8]

Subcutâneo vs intravenoso

Um ensaio de Fase 3 de não inferioridade (n=222) mostrou eficácia igual, com a neuropatia periférica de grau ≥3 a descer de 16% para 6% e a de qualquer grau de 53% para 38% com a via subcutânea (Moreau 2011, Lancet Oncol). A administração subcutânea é hoje o padrão. [5]

Linfoma de células do manto

O PINNACLE (Fase 2, n=155) mostrou uma taxa de resposta de 33% na doença em recidiva (Fisher 2006, J Clin Oncol); o LYM-3002 (n=487) mostrou que substituir a vincristina por bortezomib no R-CHOP (VR-CAP) melhorou a sobrevivência livre de progressão em doentes não tratados (Robak 2015, NEJM). [6][7]
Grau B/A

Amiloidose AL, rejeição mediada por anticorpos, Waldenström, lúpus

Os regimes baseados em bortezomib são padrão na amiloidose AL (ensaio ANDROMEDA com daratumumab, Kastritis 2021, NEJM); usado fora das indicações aprovadas, com resultados mistos, para depletar plasmócitos na rejeição de transplantes e em doenças autoimunes refratárias.

Uso pela comunidade / autónomo

Nenhum documentado.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Neuropatia periférica (sensitiva, dolorosa; limitante da dose em até um terço com administração IV duas vezes por semana, menos com administração subcutânea ou semanal; parcialmente reversível na maioria); trombocitopenia que acompanha cada ciclo de tratamento (nadir por volta do dia 11, recuperação até ao ciclo seguinte) e neutropenia; náuseas, diarreia, obstipação, perda de apetite; fadiga e febre; hipotensão ortostática; reativação do herpes zoster (cerca de 13% sem profilaxia — a profilaxia antiviral é padrão); raros mas graves: insuficiência cardíaca e arritmias, lesão pulmonar aguda, síndrome de encefalopatia posterior reversível, síndrome de lise tumoral, hepatotoxicidade, microangiopatia trombótica. A administração intratecal já foi fatal e nunca deve ocorrer.

Reportado pela comunidade

nenhum; sem uso pela comunidade.

Teórico / achado laboratorial relevante. o polifenol do chá verde EGCG e o ácido ascórbico (vitamina C) ligam-se ao grupo ácido borónico e inativam o bortezomib em cultura celular (Golden 2009, Blood; Perrone 2009, Leukemia); não está provado se as quantidades alimentares têm importância nos doentes, mas as equipas de oncologia aconselham geralmente evitar extratos de chá verde em dose elevada e suplementos de vitamina C em torno da administração.

Interações. metabolizado pelo CYP3A4 e pelo CYP2C19 — inibidores fortes do CYP3A4 (cetoconazol, ritonavir) aumentam a exposição e indutores fortes (rifampicina, carbamazepina, hipericão) diminuem-na; neuropatia aditiva com talidomida e outros fármacos neurotóxicos; os antidiabéticos orais podem precisar de ajuste (foram relatadas hipo- e hiperglicemia).

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes seguem o rótulo e a prática no mieloma:

MarcadorPorque é vigiado
Hemograma completo antes de cada doseas plaquetas descem num ciclo previsível; a administração é suspensa se as plaquetas forem <25,000/µL ou os neutrófilos <0.75 × 10⁹/L.
Graduação da neuropatia (sintomas, picada, vibração) em cada consultaa toxicidade limitante da dose; grau 2 com dor ou grau 3 leva à redução da dose ou à interrupção.
Paraproteína sérica e urinária (proteína M, cadeias leves livres séricas)os marcadores de resposta da doença no mieloma.
Creatinina, ácido úrico, potássio, fosfato, cálciorisco de lise tumoral no início do tratamento e envolvimento renal no mieloma.
Pressão arterial, incluindo em péé relatada hipotensão ortostática.
Enzimas hepáticashepatotoxicidade; dose reduzida na insuficiência hepática.
Glicemia em jejum em diabéticossão relatadas oscilações glicémicas, em parte devido à dexametasona administrada em conjunto.
Adesão à profilaxia do vírus varicela-zosteruma medida de processo e não uma análise, mas um ponto-chave de segurança.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Fármaco citotóxico manipulado numa farmácia hospitalar com precauções de quimioterapia. O frasco de 3.5 mg é com 3.5 mL de soro fisiológico a 0.9% para uso IV (1 mg/mL) ou 1.4 mL para uso (2.5 mg/mL); as concentrações são diferentes e a via e a concentração devem ser escritas na seringa, porque a confusão já causou erros graves. Administrado como injeção IV direta de 3–5 segundos ou injeção subcutânea na coxa ou no abdómen, alternando os locais, com pelo menos 72 h entre doses. Usar nas 8 h seguintes à reconstituição. A calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Dexametasona (quase sempre), lenalidomida, talidomida, pomalidomida, ciclofosfamida, melfalano, doxorrubicina, daratumumab e isatuximab em regimes de mieloma; quimioterapia baseada em rituximab no linfoma; carfilzomib e ixazomib como inibidores do proteassoma sucessores. Sem combinações da comunidade de péptidos; não tem nada a ver com os péptidos de recuperação ou metabólicos deste site.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovado pela FDA (Velcade, maio de 2003 acelerada; plena em 2005) para mieloma múltiplo e linfoma de células do manto, IV e subcutâneo; vários genéricos desde 2022
União EuropeiaAutorizado pela EMA (Velcade, abril de 2004) para mieloma múltiplo (em recidiva e, em combinação, não tratado) e linfoma de células do manto não tratado (com R-CAP); genéricos autorizados
Reino UnidoLicenciado pela MHRA; recomendado pelo NICE em várias linhas de tratamento do mieloma
AustráliaRegistado na TGA (Velcade e genéricos); comparticipado pelo PBS para o mieloma
África do SulRegistado na SAHPRA (Velcade e genéricos) †
DesportoNão proibido pela WADA

8Questões em aberto

  • Se o lugar do bortezomib no mieloma em primeira linha será ocupado pelo carfilzomib ou por regimes sem inibidores do proteassoma, à medida que as CAR-T e os anticorpos biespecíficos passam para fases mais precoces.
  • Mecanismo e prevenção da neuropatia; não existe nenhum neuroprotetor comprovado.
  • Relevância clínica da interação EGCG/vitamina C observada .

9Referências

  1. 1Adams J et al. (1999). Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res. PubMed
  2. 2Richardson PG et al. (2003). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma (SUMMIT). NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Richardson PG et al. (2005). Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma (APEX). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4San Miguel JF et al. (2008). Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma (VISTA). NEJM. PubMed
  5. 5Moreau P et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  6. 6Fisher RI et al. (2006). Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PINNACLE). J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7Robak T et al. (2015). Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma (LYM-3002). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Durie BGM et al. (2017). Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Golden EB et al. (2009). Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. PubMed · DOI
  10. 10Velcade (bortezomib) US prescribing information and EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

0
tópicos do fórum →
0
protocolos da comunidade que o incluem →

Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.

Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

30/10/2026Profile published — awaiting medical review

Licença CC BY-NC-SA 4.0. Encontrou um erro? Reporte-o · Normas editoriais — as correções ficam registadas aqui.