RPB

Bortezomib

Velcade, PS-341, MG-341, LDP-341

Oncología e imagen
Pendiente de revisión médicaEN ES DE FR PT ZH+ Seguir para novedades
Nota sobre este perfil. El bortezomib es un fármaco quimioterápico aprobado para el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto, que se administra en el hospital o en la consulta. Es "de base peptídica" —un dipéptido modificado con un átomo de boro donde iría el siguiente aminoácido— más que un péptido en el sentido habitual. No tiene uso autodirigido ni según la comunidad y es peligroso fuera de la supervisión oncológica. Esta página explica la ciencia publicada.

1Qué es

El bortezomib surgió del trabajo académico de la década de 1990 sobre el proteasoma —la trituradora de proteínas de la célula— del laboratorio de Alfred Goldberg en Harvard y de la empresa emergente que nació de él (Myogenics, después ProScript). De entre cientos de aldehídos peptídicos y ácidos borónicos probados, se eligió PS-341 por su potencia y selectividad. Es una cadena de dos aminoácidos (fenilalanina–leucina) rematada en un extremo con ácido pirazinocarboxílico y en el otro con ácido borónico en lugar de un grupo carboxilo; el boro forma un enlace fuerte pero reversible con una treonina del bolsillo catalítico del proteasoma. Lo desarrolló Millennium Pharmaceuticals (hoy Takeda), y la FDA le concedió la aprobación acelerada en mayo de 2003 para el mieloma en recaída tras dos tratamientos previos —la aprobación oncológica más rápida de su época—, seguida de la aprobación completa en 2005, el linfoma de células del manto en 2006, el mieloma en primera línea en 2008 y la administración subcutánea en 2012.

Junto con los fármacos de la clase de la talidomida, aproximadamente duplicó la mediana de supervivencia en el mieloma. Se incluye en este sitio porque es uno de los fármacos derivados de péptidos más importantes jamás creados, y porque el mecanismo del proteasoma aparece en las conversaciones sobre longevidad y homeostasis proteica; no es un compuesto de investigación ni de uso según la comunidad.

2Cómo se cree que funciona

El proteasoma 26S degrada las proteínas marcadas con ubiquitina, incluidos reguladores del ciclo celular e IκB, el freno del factor de transcripción de supervivencia NF-κB. Bloquearlo hace que se acumulen proteínas mal plegadas y reguladoras.
Las células plasmáticas y las de mieloma secretan cantidades enormes de inmunoglobulina y dependen del proteasoma y de la "respuesta a proteínas desplegadas" para sobrevivir; la inhibición las lleva al estrés del retículo endoplásmico y a la apoptosis más rápido que a las células normales.
Estabilizar IκB mantiene NF-κB apagado, lo que reduce las señales de supervivencia, la producción de citocinas (IL-6) y la adhesión en el microentorno de la médula ósea; también sensibiliza a las células a otras quimioterapias y a los corticoides.
El bortezomib es reversible y selectivo para β5 (y β1 a concentraciones más altas); el carfilzomib, el fármaco de segunda generación, es irreversible y causa menos neuropatía, pero más toxicidad cardiovascular.
Se cree que la neuropatía se debe a la inhibición del proteasoma en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal y a efectos fuera de diana sobre las mitocondrias y HtrA2/Omi; la administración subcutánea reduce los niveles máximos y reduce a la mitad la tasa de neuropatía grave sin perder eficacia.
Un inhibidor del proteasoma: el barril que destruye las proteínas marcadas queda cerrado. Las proteínas dañadas y reguladoras se acumulan hasta que la célula no puede soportarlo, punto al que las células de mieloma —que ya fabrican enormes cantidades de anticuerpo— llegan antes que las células normales.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Mieloma múltiple en recaída

SUMMIT (fase 2, n=202) mostró respuestas en aproximadamente el 35% de pacientes con amplio tratamiento previo, lo que le valió la aprobación acelerada (Richardson 2003, NEJM). APEX (fase 3, n=669) encontró que el bortezomib era superior a la dexametasona a dosis altas: tiempo hasta la progresión de 6.2 frente a 3.5 meses y supervivencia al año del 80% frente al 66% (Richardson 2005, NEJM). [2][3]

Mieloma de nuevo diagnóstico no candidato a trasplante

VISTA (n=682) añadió bortezomib a melfalán–prednisona (VMP) y mejoró el tiempo hasta la progresión (24 frente a 16.6 meses) y la supervivencia global (mediana de 56 frente a 43 meses en el seguimiento a largo plazo) (San Miguel 2008, NEJM; San Miguel 2013, J Clin Oncol). [4]

Inducción antes del trasplante y en regímenes combinados

Múltiples ensayos de fase 3 mostraron que la inducción basada en bortezomib (con talidomida o lenalidomida y dexametasona: VTD, VRd) profundiza la respuesta y prolonga la supervivencia libre de progresión (Cavo 2010, Lancet; Durie 2017, Lancet — SWOG S0777: VRd frente a Rd, beneficio en supervivencia global). El bortezomib sigue siendo la base de las cuádruples combinaciones con daratumumab (Moreau 2019, Lancet — CASSIOPEIA; Sonneveld 2024, NEJM — PERSEUS). [8]

Subcutáneo frente a intravenoso

Un ensayo de no inferioridad de fase 3 (n=222) mostró la misma eficacia, con una reducción de la neuropatía periférica de grado ≥3 del 16% al 6% y de la de cualquier grado del 53% al 38% con la vía subcutánea (Moreau 2011, Lancet Oncol). La administración subcutánea es hoy la estándar. [5]

Linfoma de células del manto

PINNACLE (fase 2, n=155) mostró una tasa de respuesta del 33% en la enfermedad en recaída (Fisher 2006, J Clin Oncol); LYM-3002 (n=487) mostró que sustituir la vincristina por bortezomib en R-CHOP (VR-CAP) mejoraba la supervivencia libre de progresión en pacientes no tratados previamente (Robak 2015, NEJM). [6][7]
Grado B/A

Amiloidosis AL, rechazo mediado por anticuerpos, Waldenström, lupus

Las pautas basadas en bortezomib son estándar en la amiloidosis AL (ensayo ANDROMEDA con daratumumab, Kastritis 2021, NEJM); se usa fuera de indicación, con resultados dispares, para eliminar células plasmáticas en el rechazo de trasplantes y en enfermedades autoinmunes refractarias.

Uso según la comunidad / autodirigido

Ninguno documentado.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Neuropatía periférica (sensitiva, dolorosa; limitante de la dosis en hasta un tercio con la pauta intravenosa dos veces por semana, menos con la administración subcutánea o semanal; parcialmente reversible en la mayoría); trombocitopenia que sigue un ciclo con cada curso de tratamiento (nadir hacia el día 11, recuperación para el siguiente ciclo) y neutropenia; náuseas, diarrea, estreñimiento, pérdida de apetito; cansancio y fiebre; hipotensión ortostática; reactivación del herpes zóster (alrededor del 13% sin profilaxis; la profilaxis antiviral es estándar); raros pero graves: insuficiencia cardíaca y arritmias, lesión pulmonar aguda, síndrome de encefalopatía posterior reversible, síndrome de lisis tumoral, hepatotoxicidad, microangiopatía trombótica. La administración intratecal ha sido mortal y no debe producirse nunca.

Reportado por la comunidad

ninguno; no hay uso según la comunidad.

Teórico / hallazgo de laboratorio destacable. el polifenol del té verde EGCG y el ácido ascórbico (vitamina C) se unen al grupo ácido borónico e inactivan el bortezomib en cultivo celular (Golden 2009, Blood; Perrone 2009, Leukemia); no está demostrado que las cantidades de la dieta importen en los pacientes, pero los equipos de oncología suelen aconsejar evitar los extractos de té verde a dosis altas y los suplementos de vitamina C en torno a la administración.

Interacciones. se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19: los inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, ritonavir) aumentan la exposición y los inductores potentes (rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan) la reducen; neuropatía aditiva con talidomida y otros fármacos neurotóxicos; puede ser necesario ajustar los hipoglucemiantes orales (se han descrito tanto hipoglucemia como hiperglucemia).

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

Siguen la ficha técnica y la práctica en el mieloma:

MarcadorPor qué se vigila
Hemograma completo antes de cada dosislas plaquetas descienden siguiendo un ciclo predecible; la dosis se retrasa si las plaquetas son <25,000/µL o los neutrófilos <0.75 × 10⁹/L.
Graduación de la neuropatía (síntomas, pinchazo, vibración) en cada visitala toxicidad limitante de la dosis; el grado 2 con dolor o el grado 3 llevan a reducir la dosis o suspenderla.
Paraproteína en suero y orina (proteína M, cadenas ligeras libres en suero)los marcadores de respuesta de la enfermedad en el mieloma.
Creatinina, ácido úrico, potasio, fosfato, calcioriesgo de lisis tumoral al inicio del tratamiento y afectación renal en el mieloma.
Presión arterial, también de piese ha descrito hipotensión ortostática.
Enzimas hepáticashepatotoxicidad; dosis reducida en la insuficiencia hepática.
Glucosa en ayunas en personas con diabetesse han descrito oscilaciones glucémicas, en parte por la dexametasona administrada a la vez.
Cumplimiento de la profilaxis frente al virus varicela-zósteruna medida de proceso más que un análisis, pero un punto de seguridad clave.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

Fármaco citotóxico que se manipula en la farmacia hospitalaria con las precauciones propias de la quimioterapia. El vial de 3.5 mg se reconstituye con 3.5 mL de suero salino al 0.9% para uso intravenoso (1 mg/mL) o con 1.4 mL para uso (2.5 mg/mL); las concentraciones son distintas y la vía y la concentración deben escribirse en la jeringa, porque la confusión ha causado errores graves. Se administra en bolo intravenoso de 3–5 segundos o en inyección subcutánea en el muslo o el abdomen, rotando los lugares, con al menos 72 h entre dosis. Usar en un plazo de 8 h tras la . La calculadora del sitio no es aplicable.

6Estudiado habitualmente junto con

Dexametasona (casi siempre), lenalidomida, talidomida, pomalidomida, ciclofosfamida, melfalán, doxorrubicina, daratumumab e isatuximab en los regímenes de mieloma; quimioterapia basada en rituximab en el linfoma; carfilzomib e ixazomib como inhibidores del proteasoma sucesores. Sin combinaciones según la comunidad de péptidos; no tiene nada que ver con los péptidos de recuperación o metabólicos de este sitio.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosAprobado por la FDA (Velcade, mayo de 2003 acelerada; completa en 2005) para el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto, intravenoso y subcutáneo; múltiples genéricos desde 2022
Unión EuropeaAutorizado por la EMA (Velcade, abril de 2004) para el mieloma múltiple (en recaída y, en combinación, no tratado previamente) y el linfoma de células del manto no tratado previamente (con R-CAP); genéricos autorizados
Reino UnidoCon licencia de la MHRA; recomendado por el NICE en varias líneas del mieloma
AustraliaRegistrado en la TGA (Velcade y genéricos); incluido en el PBS para el mieloma
SudáfricaRegistrado en la SAHPRA (Velcade y genéricos) †
DeporteNo prohibido por la WADA

8Preguntas abiertas

  • Si el lugar del bortezomib en el mieloma de primera línea lo ocuparán el carfilzomib o los regímenes sin inhibidores del proteasoma a medida que las CAR-T y los anticuerpos biespecíficos se adelanten en el tratamiento.
  • Mecanismo y prevención de la neuropatía; no existe ningún neuroprotector demostrado.
  • Relevancia clínica de la interacción con EGCG/vitamina C observada .

9Referencias

  1. 1Adams J et al. (1999). Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res. PubMed
  2. 2Richardson PG et al. (2003). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma (SUMMIT). NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Richardson PG et al. (2005). Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma (APEX). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4San Miguel JF et al. (2008). Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma (VISTA). NEJM. PubMed
  5. 5Moreau P et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  6. 6Fisher RI et al. (2006). Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PINNACLE). J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7Robak T et al. (2015). Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma (LYM-3002). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Durie BGM et al. (2017). Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Golden EB et al. (2009). Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. PubMed · DOI
  10. 10Velcade (bortezomib) US prescribing information and EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

10Comunidad

0
hilos del foro →
0
protocolos de la comunidad que lo incluyen →

Los hilos y protocolos son visibles para los miembros. Registrarse es gratis.

Efectos secundarios autorreportados Fase 2

Aún no hay suficientes datos. 0 de los 50 miembros necesarios han registrado este compuesto durante 4+ semanas. No mostramos nada por debajo de 50, para que nadie pueda ser identificado.

11Historial de la página

30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

Licencia CC BY-NC-SA 4.0. ¿Has encontrado un error? Repórtalo · Normas editoriales — las correcciones se registran aquí.