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Bortezomib

Velcade, PS-341, MG-341, LDP-341

Onkologie & Bildgebung
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Hinweis zu diesem Profil. Bortezomib ist ein zugelassenes Chemotherapeutikum gegen multiples Myelom und Mantelzell-Lymphom, das im Krankenhaus oder in der Klinikambulanz gegeben wird. Es ist eher "peptidbasiert" — ein modifiziertes Dipeptid mit einem Boratom an der Stelle, an der die nächste Aminosäure säße — als ein Peptid im üblichen Sinne. Es wird weder eigenverantwortlich noch in der Community verwendet und ist außerhalb onkologischer Aufsicht gefährlich. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft.

1Was es ist

Bortezomib ging aus akademischer Forschung der 1990er-Jahre zum Proteasom — dem Proteinschredder der Zelle — im Labor von Alfred Goldberg in Harvard und dem daraus hervorgegangenen Start-up (Myogenics, später ProScript) hervor. Unter Hunderten getesteter Peptidaldehyde und Boronsäuren wurde PS-341 wegen seiner Wirksamkeit und Selektivität ausgewählt. Es ist eine Kette aus zwei Aminosäuren (Phenylalanin–Leucin), an einem Ende mit Pyrazincarbonsäure und am anderen statt mit einer Carboxylgruppe mit Boronsäure versehen; das Bor bildet eine feste, aber reversible Bindung mit einem Threonin in der katalytischen Tasche des Proteasoms. Millennium Pharmaceuticals (heute Takeda) entwickelte es, und die FDA erteilte im Mai 2003 eine beschleunigte Zulassung für das rezidivierte Myelom nach zwei Vortherapien — die schnellste onkologische Zulassung ihrer Zeit —, gefolgt von der vollen Zulassung 2005, dem Mantelzell-Lymphom 2006, dem Myelom in der Erstlinie 2008 und der subkutanen Gabe 2012.

Zusammen mit Medikamenten der Thalidomid-Klasse hat es das mediane Überleben beim Myelom etwa verdoppelt. Es ist auf dieser Website aufgeführt, weil es eines der wichtigsten jemals hergestellten peptidabgeleiteten Medikamente ist und weil der Proteasom-Mechanismus in Diskussionen über Langlebigkeit und Proteinhomöostase auftaucht; es ist keine Forschungs- oder Community-Substanz.

2Wie es vermutlich wirkt

Das 26S-Proteasom baut mit Ubiquitin markierte Proteine ab, darunter Regulatoren des Zellzyklus und IκB, die Bremse des Überlebens-Transkriptionsfaktors NF-κB. Seine Blockade führt dazu, dass sich fehlgefaltete und regulatorische Proteine anhäufen.
Plasmazellen und Myelomzellen sezernieren enorme Mengen an Immunglobulin und sind zum Überleben auf das Proteasom und die "Unfolded Protein Response" angewiesen; die Hemmung treibt sie schneller als normale Zellen in Stress des endoplasmatischen Retikulums und Apoptose.
Die Stabilisierung von IκB hält NF-κB abgeschaltet und verringert Überlebenssignale, Zytokinproduktion (IL-6) und Adhäsion im Mikromilieu des Knochenmarks; zudem macht sie Zellen empfindlicher für andere Chemotherapeutika und Steroide.
Bortezomib ist reversibel und selektiv für β5 (und bei höheren Konzentrationen für β1); carfilzomib, das Medikament der zweiten Generation, ist irreversibel und verursacht weniger Neuropathie, aber mehr kardiovaskuläre Toxizität.
Die Neuropathie entsteht vermutlich durch Proteasomhemmung in den Neuronen der Spinalganglien sowie durch Off-Target-Effekte auf Mitochondrien und HtrA2/Omi; die subkutane Gabe senkt die Spitzenspiegel und halbiert die Rate schwerer Neuropathien, ohne an Wirksamkeit zu verlieren.
Ein Proteasom-Inhibitor: Das Fass, das markierte Proteine abbaut, wird verschlossen gehalten. Beschädigte und regulatorische Proteine häufen sich an, bis die Zelle überfordert ist – ein Punkt, den Myelomzellen, die ohnehin riesige Mengen Antikörper produzieren, früher erreichen als normale Zellen.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Rezidiviertes multiples Myelom

SUMMIT (Phase 2, n=202) zeigte ein Ansprechen bei etwa 35% der stark vorbehandelten Patienten, was die beschleunigte Zulassung einbrachte (Richardson 2003, NEJM). APEX (Phase 3, n=669) fand bortezomib hochdosiertem Dexamethason überlegen: Zeit bis zur Progression 6.2 vs. 3.5 Monate und Ein-Jahres-Überleben 80% vs. 66% (Richardson 2005, NEJM). [2][3]

Neu diagnostiziertes Myelom ohne Transplantationseignung

VISTA (n=682) fügte bortezomib zu Melphalan–Prednison hinzu (VMP) und verbesserte die Zeit bis zur Progression (24 vs. 16.6 Monate) und das Gesamtüberleben (median 56 vs. 43 Monate in der Langzeitnachbeobachtung) (San Miguel 2008, NEJM; San Miguel 2013, J Clin Oncol). [4]

Induktion vor Transplantation und in Kombinationsregimen

Mehrere Phase-3-Studien zeigten, dass eine bortezomib-basierte Induktion (mit Thalidomid oder Lenalidomid und Dexamethason — VTD, VRd) das Ansprechen vertieft und das progressionsfreie Überleben verlängert (Cavo 2010, Lancet; Durie 2017, Lancet — SWOG S0777: VRd vs. Rd, Vorteil beim Gesamtüberleben). Bortezomib bleibt das Rückgrat von Vierfachkombinationen mit Daratumumab (Moreau 2019, Lancet — CASSIOPEIA; Sonneveld 2024, NEJM — PERSEUS). [8]

Subkutan vs. intravenös

Eine Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie (n=222) zeigte bei subkutaner Gabe gleiche Wirksamkeit, wobei periphere Neuropathien Grad ≥3 von 16% auf 6% und jeglichen Grades von 53% auf 38% zurückgingen (Moreau 2011, Lancet Oncol). Die subkutane Gabe ist heute Standard. [5]

Mantelzell-Lymphom

PINNACLE (Phase 2, n=155) zeigte bei rezidivierter Erkrankung eine Ansprechrate von 33% (Fisher 2006, J Clin Oncol); LYM-3002 (n=487) zeigte, dass der Ersatz von Vincristin durch bortezomib in R-CHOP (VR-CAP) das progressionsfreie Überleben bei unbehandelten Patienten verbesserte (Robak 2015, NEJM). [6][7]
Bewertet B/A

AL-Amyloidose, antikörpervermittelte Abstoßung, Morbus Waldenström, Lupus

Bortezomib-basierte Regime sind Standard bei AL-Amyloidose (ANDROMEDA-Studie mit Daratumumab, Kastritis 2021, NEJM); off-label mit gemischten Ergebnissen eingesetzt, um Plasmazellen bei Transplantatabstoßung und refraktären Autoimmunerkrankungen zu depletieren.

Verwendung in der Community / in Eigenregie

Keine dokumentiert.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Periphere Neuropathie (sensorisch, schmerzhaft; dosislimitierend bei bis zu einem Drittel unter zweimal wöchentlicher IV-Gabe, seltener bei subkutaner oder wöchentlicher Gabe; bei den meisten teilweise reversibel); Thrombozytopenie, die mit jedem Behandlungszyklus schwankt (Nadir um Tag 11, Erholung bis zum nächsten Zyklus), und Neutropenie; Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Appetitverlust; Müdigkeit und Fieber; orthostatische Hypotonie; Reaktivierung von Herpes zoster (etwa 13% ohne Prophylaxe — antivirale Prophylaxe ist Standard); selten, aber schwerwiegend: Herzinsuffizienz und Arrhythmien, akute Lungenschädigung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Tumorlysesyndrom, Hepatotoxizität, thrombotische Mikroangiopathie. Eine intrathekale Gabe verlief tödlich und darf niemals erfolgen.

Aus der Community

keine; keine Verwendung in der Community.

Theoretisch / bemerkenswerter Laborbefund. das Grüntee-Polyphenol EGCG und Ascorbinsäure (Vitamin C) binden die Boronsäuregruppe und inaktivieren bortezomib in Zellkultur (Golden 2009, Blood; Perrone 2009, Leukemia); ob Mengen aus der Ernährung bei Patienten eine Rolle spielen, ist nicht belegt, doch onkologische Teams raten im Allgemeinen, hochdosierte Grüntee-Extrakte und Vitamin-C-Präparate rund um die Gabe zu meiden.

Wechselwirkungen. über CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert — starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Ritonavir) erhöhen die Exposition, starke Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) senken sie; additive Neuropathie mit Thalidomid und anderen neurotoxischen Medikamenten; orale Antidiabetika müssen möglicherweise angepasst werden (sowohl Hypo- als auch Hyperglykämie berichtet).

Marker, die Forschende häufig überwachen

Diese folgen der Fachinformation und der Praxis bei Myelom:

MarkerWarum er beobachtet wird
Großes Blutbild vor jeder Dosisdie Thrombozyten fallen in einem vorhersagbaren Zyklus; die Gabe wird ausgesetzt bei Thrombozyten <25,000/µL oder Neutrophilen <0.75 × 10⁹/L.
Graduierung der Neuropathie (Symptome, Nadelstich, Vibration) bei jedem Besuchdie dosislimitierende Toxizität; Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 führt zu Dosisreduktion oder Absetzen.
Paraprotein in Serum und Urin (M-Protein, freie Leichtketten im Serum)die Marker für das Ansprechen der Erkrankung beim Myelom.
Kreatinin, Harnsäure, Kalium, Phosphat, CalciumTumorlyserisiko zu Behandlungsbeginn und Nierenbeteiligung beim Myelom.
Blutdruck, auch im Stehenorthostatische Hypotonie wird berichtet.
LeberenzymeHepatotoxizität; Dosisreduktion bei Leberfunktionsstörung.
Nüchternglucose bei DiabetikernBlutzuckerschwankungen werden berichtet, teils durch begleitend gegebenes Dexamethason.
Einhaltung der Varizella-zoster-Prophylaxeeher ein Prozessmaß als ein Laborwert, aber ein zentraler Sicherheitspunkt.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Zytotoxisches Medikament, das in einer Krankenhausapotheke unter Chemotherapie-Schutzmaßnahmen gehandhabt wird. Das 3.5-mg-Fläschchen wird für die IV-Gabe mit 3.5 mL 0.9%iger Kochsalzlösung (1 mg/mL) oder für die subkutane Gabe mit 1.4 mL (2.5 mg/mL) ; die Konzentrationen unterscheiden sich, und Applikationsweg und Konzentration müssen auf der Spritze vermerkt werden, weil Verwechslungen zu schweren Fehlern geführt haben. Gegeben als IV-Injektion über 3–5 Sekunden oder als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Bauch, mit wechselnden Stellen, mindestens 72 h zwischen den Dosen. Innerhalb von 8 h nach der Rekonstitution verwenden. Der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Dexamethason (fast immer), Lenalidomid, Thalidomid, Pomalidomid, Cyclophosphamid, Melphalan, Doxorubicin, Daratumumab und Isatuximab in Myelom-Regimen; Rituximab-basierte Chemotherapie beim Lymphom; carfilzomib und ixazomib als nachfolgende Proteasom-Inhibitoren. Keine Kombinationen aus der Peptid-Community; es hat nichts mit den Regenerations- oder Stoffwechselpeptiden auf dieser Website zu tun.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenFDA-zugelassen (Velcade, Mai 2003 beschleunigt; voll 2005) für multiples Myelom und Mantelzell-Lymphom, IV und subkutan; mehrere Generika seit 2022
Europäische UnionEMA-zugelassen (Velcade, April 2004) für multiples Myelom (rezidiviert sowie unbehandelt in Kombination) und unbehandeltes Mantelzell-Lymphom (mit R-CAP); Generika zugelassen
Vereinigtes KönigreichMHRA-zugelassen; von NICE in mehreren Myelom-Therapielinien empfohlen
AustralienTGA-registriert (Velcade und Generika); im PBS für das Myelom gelistet
SüdafrikaBei SAHPRA registriert (Velcade und Generika) †
SportVon der WADA nicht verboten

8Offene Fragen

  • Ob der Platz von bortezomib in der Erstlinientherapie des Myeloms von carfilzomib oder von proteasominhibitorfreien Regimen eingenommen wird, während CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper in frühere Linien vorrücken.
  • Mechanismus und Vorbeugung der Neuropathie; es gibt kein nachgewiesenes neuroprotektives Mittel.
  • Klinische Relevanz der beobachteten EGCG/Vitamin-C-Wechselwirkung.

9Quellen

  1. 1Adams J et al. (1999). Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res. PubMed
  2. 2Richardson PG et al. (2003). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma (SUMMIT). NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Richardson PG et al. (2005). Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma (APEX). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4San Miguel JF et al. (2008). Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma (VISTA). NEJM. PubMed
  5. 5Moreau P et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  6. 6Fisher RI et al. (2006). Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PINNACLE). J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7Robak T et al. (2015). Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma (LYM-3002). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Durie BGM et al. (2017). Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Golden EB et al. (2009). Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. PubMed · DOI
  10. 10Velcade (bortezomib) US prescribing information and EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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