Nelipepimut-S
NeuVax、E75、nelipepimut-S、HER2/neu 369–377（序列 KIFGSLAFL）
1这是什么
Nelipepimut-S 是 HER2 的单一九氨基酸片段，HER2 是一种在约 15–20% 的乳腺癌中扩增、并作为 trastuzumab 靶点的生长因子受体。该肽在早期文献中称为 E75，可结合 HLA-A2 和 HLA-A3（二者合计覆盖大多数欧洲血统患者），其开发定位是术后“清扫”疫苗，面向复发风险高、肿瘤表达任意水平 HER2 的女性，包括不符合 trastuzumab 治疗条件的低表达肿瘤。
它成为迄今在乳腺癌中开展测试、推进最远的单肽癌症疫苗，其 3 期试验的失败是该领域的核心数据点。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
淋巴结阳性、HER2 低表达乳腺癌，辅助治疗情境
与 trastuzumab 联合
导管原位癌及其他情境
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
主要不良事件为局部反应——注射部位红斑、硬结、瘙痒，有时出现水疱，主要由 GM-CSF 引起。流感样症状、疲劳、骨痛和低热。3 级及以上事件少见。未发现心脏毒性信号，鉴于 HER2 靶点及 trastuzumab 的心脏安全性特征，这曾是特别关注的问题；在已报告的系列中对左心室功能进行了监测，未出现可归因的恶化。社区报告
社区使用：基本无记录。理论层面. 针对正常 HER2 表达组织（心脏、肠上皮）的自身免疫曾是主要担忧，但在试验所用剂量下未出现。
相互作用。 trastuzumab（曾联合研究）；预计皮质类固醇和免疫抑制剂会削弱应答；在初始接种系列期间通常避免同时进行细胞毒性化疗。
研究者常监测的指标
摘自试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| HLA-A2/A3 基因型及肿瘤 HER2 免疫组化 | 入组门槛；两者缺一，机制即无法成立。 |
| HER2 特异性 CD8+ T 细胞频率（ELISpot、dextramer） | 免疫学读数；该指标稳定升高，却仍未转化为获益，这是该项目的主要教训。 |
| 注射部位迟发型超敏反应的大小 | 用作一种低成本的体内应答指标。 |
| 无病生存期和总生存期，并按方案进行影像学检查 | 唯一具有临床意义的终点。 |
| 左心室射血分数（超声心动图） | 因 HER2 靶点及同时使用 trastuzumab 而进行监测，并非因为发现了信号。 |
| 全血细胞计数（CBC）和综合代谢功能检查（CMP） | 常规肿瘤学安全性监测。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
以冻干肽形式提供给试验中心，在每次注射前即刻复溶，并与复溶后的 GM-CSF 一同抽入注射器，由经过培训的人员皮内注射，通常分两个部位注射。HLA-A2/A3 分型和 HER2 免疫组化是入组要求。局部反应是有意预期的——可见的风团被视为佐剂活性的标志。该产品不存在自行配制、复合配制或门诊使用的版本，也没有适合公开的剂量计算。
6常与之一同研究的化合物
Trastuzumab；GM-CSF（sargramostim）作为佐剂；GP2 和 AE37（同一研究脉络中另外两种 HER2 来源的肽疫苗，在随机 2 期试验中主要终点均为阴性）。概念上相关：gp100 肽疫苗（档案 231）、IMA901 及多肽肿瘤疫苗（档案 236）。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；在研药物。3 期试验于 2016 年因无效而终止；原适应症无进行中的注册路径 † |
| 欧盟 | 未获批准 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入；无提升运动表现的用途 |
8尚未解答的问题
- 为何持续、可测量的 T 细胞应答未带来任何临床获益？目前提出的解释包括免疫抑制性肿瘤微环境、抗原丢失以及效应 T 细胞存续时间短。
- trastuzumab 联合治疗中的三阴性亚组信号是否真实？尚未在专门的随机试验中检验。
- 单一 I 类肽在肿瘤辅助治疗中是否还有前景，抑或多表位或新抗原疫苗接种才是唯一可行的方向？
9参考文献
- 1Mittendorf EA et al. (2014). Final report of the phase I/II clinical trial of the E75 (nelipepimut-S) vaccine with booster inoculations to prevent disease recurrence in high-risk breast cancer patients. Annals of Oncology. PubMed · DOI
- 2Mittendorf EA et al. (2019). Primary analysis of a prospective, randomized, single-blinded phase II trial evaluating the HER2 peptide GP2 vaccine — comparative context. Annals of Oncology. PubMed
- 3Clifton GT et al. (2020). Results of a randomized phase IIb trial of nelipepimut-S + trastuzumab versus trastuzumab to prevent recurrences in patients with high-risk HER2 low-expressing breast cancer. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
- 4Peoples GE et al. (2008). Clinical trial results of a HER2/neu (E75) vaccine to prevent recurrence in high-risk breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology. PubMed
- 5Galena Biopharma (2016). Discontinuation of the PRESENT phase 3 trial following independent data monitoring committee futility analysis — sponsor announcement. PubMed
- 6ClinicalTrials.gov. NCT01479244 — PRESENT: Prevention of Recurrence in Early-Stage, Node-Positive Breast Cancer with Low to Intermediate HER2 Expression with NeuVax Treatment. PubMed
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