Antigen-specific peptide immunotherapy
proinsulin peptide C19-A3（MonoPepT1De）、MultiPepT1De（多种胰岛肽联合给药）、ATX-MS-1467（四种髓鞘碱性蛋白肽）、MBP 肽；相关品种：Diamyd/GAD65-alum（一种蛋白质，而非肽）、IMCY-0098、NBI-6024、改构肽配体（altered peptide ligands）
1这是什么
1 型糖尿病和多发性硬化都是 T 细胞攻击已知的特定组织靶点的疾病——前者为产生胰岛素的 β 细胞，后者为髓鞘。针对这些疾病获批的所有免疫治疗，其作用方式都是抑制或清除免疫系统的大范围组成部分，并随之带来感染和恶性肿瘤风险。抗原特异性肽免疫治疗试图做一件本质上不同的事：以重建对该表位耐受的方式，给予自身反应性 T 细胞所识别的确切表位，而不触动其他一切。
这与肽变应原免疫治疗（档案 239）的耐受诱导逻辑相同，只是应用于自身免疫。其吸引力显而易见，而证据仍处于早期。有两个研发项目推进得足够远，可以如实描述：1 型糖尿病中的 proinsulin 肽研究，以及多发性硬化中的 ATX-MS-1467。
请注意，更广为人知的 GAD65-alum 产品（Diamyd）是一种含铝佐剂的完整重组蛋白，而非肽，不属于本档案范围——提及它是因为其褒贬不一的 2 期和 3 期研究历史，是 1 型糖尿病抗原特异性治疗这同一故事的一部分。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
1 型糖尿病，proinsulin 肽（MonoPepT1De）
1 型糖尿病，多种胰岛肽（MultiPepT1De）
1 型糖尿病，其他肽构建体
多发性硬化，ATX-MS-1467
人体机制研究
尚未得到证明的内容——直言之
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
报告的主要事件为局部反应——注射部位红斑、瘙痒和硬结，通常为轻度。在已发表的队列中，全身性事件不常见且一般为轻度。关键在于，这些试验所要检出的情况——基础自身免疫疾病的加速——并未被观察到：糖尿病研究中无额外的 β 细胞丢失，MS 研究中也未见可归因于治疗的复发或 MRI 活动增加。样本量小且随访期短，因此“未观察到”不等于“已排除”。社区报告
社区使用情况：基本没有记录。这些都是仅限试验使用的产品。理论风险. 核心的理论风险来自动物模型——即在错误的剂量或给药方案下给予肽，可能扩增效应性 T 细胞而非调节性 T 细胞，并使疾病加重。对所给肽的超敏反应，以及在 MS 情境下诱导致脑炎性应答，也属于理论上的担忧，这些促使采取保守的剂量递增策略。
相互作用。 同时使用免疫抑制或免疫调节的疾病修饰治疗，预计会改变耐受机制，在这些试验中通常被排除或加以控制。在 1 型糖尿病中，胰岛素需求量和血糖控制是临床背景并受到追踪；本档案中的任何内容都不构成更改胰岛素治疗的理由。
研究者常监测的指标
来自试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 刺激后和空腹 C 肽（混合餐耐量试验） | 这是残余 β 细胞功能的标准测量指标，也是 1 型糖尿病免疫治疗试验的主要疗效指标。这些试验围绕的是 C 肽的保留，而非 HbA1c。 |
| HbA1c、每公斤体重每日胰岛素剂量，以及经胰岛素剂量校正的 HbA1c（IDAA1c） | 临床血糖背景；胰岛素需求量是 β 细胞保留的一个实用信号。 |
| 胰岛自身抗体（GAD、IA-2、ZnT8、胰岛素） | 用于疾病特征描述，而非治疗反应指标。 |
| HLA II 类基因型（DR4/DQ8 及相关型别） | 表位呈递依赖于此；在肽类研究中是入组标准之一。 |
| 抗原特异性 T 细胞细胞因子谱，尤其是 IL-10 与干扰素-γ 的比值，以及调节性 T 细胞频率 | 衡量是否诱导出耐受的机制学读数。 |
| MRI 上新发和增大的钆增强 T2 病灶 | MS 研究中的主要活动指标，也正是其自发波动使开放标签结果难以解读的测量指标。 |
| 复发率与 EDSS（扩展残疾状况量表） | MS 的临床终点。 |
| 注射部位评估，包括迟发反应 | 两个研发项目中观察到的主要不良事件。 |
| 全血细胞计数（CBC）、综合代谢全套（CMP）及标准安全性化验 | 常规监测；两个项目均未报告全身性实验室毒性。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
以冷藏、不含佐剂的水性肽溶液形式提供，由试验药房配制，由诊所人员以小容量皮内注射给予，并严格按照规定的方案——糖尿病研究中为每两周或四周一次、持续六个月，MS 研究中为谨慎递增后维持的方案。不加佐剂是有意为之：加入危险信号预计会产生免疫接种而非诱导耐受，这与本意相反。剂量和间隔并非细枝末节，而是决定产生耐受还是致敏的主要因素，因此这里的任何剂量都不应被视为可迁移到其他任何情境。这些产品不存在自行配制或药房调配的版本，也没有适合公布的剂量计算方法。
6常与之一同研究的化合物
在 1 型糖尿病中：胰岛素治疗（全程的标准治疗）、teplizumab 及该领域中作为比较对象的其他广谱免疫治疗、GAD65-alum（一种蛋白抗原治疗）。在多发性硬化中：已获批的疾病修饰治疗作为标准治疗和比较背景。概念上相关：肽变应原免疫治疗（档案 239）——变态反应领域中相同的耐受诱导机制。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；在两个适应证中均为研究性 |
| 欧盟 | 未获授权 |
| 英国 | 未获许可。主要的 1 型糖尿病肽类项目属于英国学术研究 † |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入；无运动表现方面的应用 |
8尚未解答的问题
- 单一表位，乃至六种肽的混合物，能否控制到诊断时已经扩散到众多表位的自身免疫应答？
- 在人体中，何种剂量和间隔诱导的是耐受而非致敏？动物模型显示同一种肽可产生这两种结果，而人体剂量探索仍处于早期。
- 该方法是否必须在临床发病之前——在抗体阳性但血糖正常的个体中——应用才会起效？
- 这些项目中会有哪一个进入随机 3 期试验，还是自身免疫中的抗原特异性耐受将转向基于细胞和纳米颗粒的递送方式？
9参考文献
- 1Alhadj Ali M et al. (2017). Metabolic and immune effects of immunotherapy with proinsulin peptide in human new-onset type 1 diabetes. Science Translational Medicine. DOI
- 2Chataway J et al. (2018). Effects of ATX-MS-1467 immunotherapy over 16 weeks in relapsing multiple sclerosis. Neurology. PubMed · DOI
- 3Streeter HB et al. (2015). Preclinical development and first-in-human study of ATX-MS-1467 for immunotherapy of MS. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. PubMed · DOI
- 4Thrower SL et al. (2009). Proinsulin peptide immunotherapy in type 1 diabetes: report of a first-in-man phase I safety study. Clinical and Experimental Immunology. PubMed · DOI
- 5Dayan CM et al. (2019). Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. Lancet. PubMed · DOI
- 6Larché M, Wraith DC (2005). Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 7ClinicalTrials.gov. NCT02620332 (MultiPepT1De) and NCT01973491 (ATX-MS-1467) trial records. PubMed
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