Antigen-specific peptide immunotherapy
proinsulin peptide C19-A3（MonoPepT1De）、MultiPepT1De（多種胰島抗原胜肽併用）、ATX-MS-1467（四種 myelin basic protein 胜肽）、MBP 胜肽；相關者：Diamyd/GAD65-alum（屬蛋白質，非胜肽）、IMCY-0098、NBI-6024、改造型胜肽配體
1這是什麼
第 1 型糖尿病與多發性硬化症都是 T 細胞攻擊已知、特定組織標的的疾病——前者為分泌胰島素的 beta 細胞，後者為髓鞘。目前所有獲核准用於這些疾病的免疫療法，都是藉由廣泛抑制或清除免疫系統的某些部分而起作用，並因此帶來感染與惡性腫瘤的風險。抗原特異性胜肽免疫療法嘗試的是本質上不同的做法：給予自體反應性 T 細胞所辨識的確切抗原決定位，以能重建對它的耐受性的方式進行，而不去動其他部分。
這與胜肽過敏原免疫療法（檔案 239）所依據的耐受誘導邏輯相同，只是應用於自體免疫。其吸引力顯而易見，而證據仍屬早期。目前有兩項研究計畫進展到足以誠實描述：第 1 型糖尿病的 proinsulin 胜肽研究，以及多發性硬化症的 ATX-MS-1467。
請注意，較為人知的 GAD65-alum 產品（Diamyd）是帶鋁佐劑的完整重組蛋白質，而非胜肽，不屬於本檔案範圍——之所以提及，是因為其結果不一的 phase 2 與 phase 3 歷程，屬於第 1 型糖尿病抗原特異性療法這同一段故事的一部分。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
第 1 型糖尿病，proinsulin 胜肽（MonoPepT1De）
第 1 型糖尿病，多種胰島胜肽（MultiPepT1De）
第 1 型糖尿病，其他胜肽構築體
多發性硬化症，ATX-MS-1467
人體機轉研究
尚未證實的事項——直白說明
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
最主要報告的事件屬局部性——注射部位紅斑、搔癢與硬結，通常為輕度。在已發表的世代中，全身性事件不常見且一般為輕度。關鍵在於，這些試驗所設計要偵測的事情——潛在自體免疫疾病的加速——並未被觀察到：糖尿病研究中未見額外的 beta 細胞流失，MS 研究中也未見可歸因於治療的復發或 MRI 活性增加。人數少且追蹤期短，因此「未觀察到」不等於「已排除」。社群報告
社群使用：基本上沒有任何記載。這些是僅限試驗使用的產品。理論上. 核心的理論風險來自動物模型——即在錯誤的劑量或排程下給予胜肽，會擴增效應性而非調節性 T 細胞並使疾病惡化。對所給予胜肽的過敏反應，以及在 MS 情境下誘發致腦炎反應，同樣是理論上的顧慮，並因此促成保守的劑量遞增方式。
交互作用。 同時使用免疫抑制或免疫調節的疾病修飾療法，預期會改變耐受機制，在這些試驗中一般被排除或加以控制。在第 1 型糖尿病中，胰島素需求量與血糖控制是臨床背景並被追蹤；本檔案中沒有任何內容構成變更胰島素治療的理由。
研究者常監測的指標
來自試驗方案：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 刺激後與空腹 C-peptide（混合餐耐受試驗） | 殘存 beta 細胞功能的標準測量方式，也是第 1 型糖尿病免疫療法試驗的主要療效指標。這些試驗所環繞的是 C-peptide 的保留，而非 HbA1c。 |
| HbA1c、每公斤每日胰島素劑量，以及經胰島素劑量校正的 HbA1c（IDAA1c） | 臨床血糖背景；胰島素需求量是 beta 細胞保留的實際訊號。 |
| 胰島自體抗體（GAD、IA-2、ZnT8、insulin） | 用於疾病特徵描述，而非治療反應指標。 |
| HLA class II 基因型（DR4/DQ8 及相關型別） | 抗原決定位的呈現取決於此；在胜肽研究中為納入條件之一。 |
| 抗原特異性 T 細胞細胞激素輪廓，特別是 IL-10 對干擾素-γ 比值，以及調節性 T 細胞比例 | 判讀是否已誘導出耐受性的機轉性指標。 |
| MRI 上新增與擴大的釓顯影 T2 病灶 | MS 研究中的主要活性指標，也是因其自發變異性而使開放標籤結果難以解讀的測量項目。 |
| 復發率與 EDSS（擴展殘疾狀態量表） | MS 的臨床終點。 |
| 注射部位評估，包括延遲性反應 | 兩項計畫中主要被觀察到的不良事件。 |
| CBC、CMP 與標準安全性檢驗 | 常規監測；兩項計畫皆未報告全身性的實驗室毒性。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
以冷藏、不含佐劑的胜肽水溶液形式提供，由試驗藥局調製，並由診所人員以小體積皮內注射給予，依嚴格指定的排程進行——糖尿病研究中為每二週或四週一次、持續六個月，MS 研究中則為謹慎遞增後再維持的排程。不含佐劑是刻意的：加入危險訊號預期會產生免疫而非耐受，與其意圖相反。劑量與間隔並非枝節，而是決定結果為耐受或致敏的主要因素，因此此處任何劑量都不應被視為可轉用於其他情境。這些產品並無自行配製或調配的版本，也沒有適合公開的劑量計算方式。
6常與之一同研究的化合物
在第 1 型糖尿病中：胰島素治療（全程為標準照護）、teplizumab 及該領域中其他作為對照的廣效免疫療法、GAD65-alum（一種蛋白質抗原療法）。在多發性硬化症中：已核准的疾病修飾療法作為標準照護與對照背景。概念上相關者：胜肽過敏原免疫療法（檔案 239）——過敏領域中相同的耐受誘導機制。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准；在兩項適應症中均屬研究中階段 |
| 歐盟 | 未獲授權 |
| 英國 | 未取得藥證。主要的第 1 型糖尿病胜肽研究計畫為英國學術界的研究 † |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未向 SAHPRA 登記 |
| 體育 | 未被 WADA 列入；無運動表現相關應用 |
8尚未解答的問題
- 單一抗原決定位，甚至六種的混合物，是否足以控制一個在確診時早已擴散至許多抗原決定位的自體免疫反應？
- 在人體中，什麼樣的劑量與間隔會誘導耐受而非致敏？動物模型顯示同一胜肽可產生兩種結果，而人體的劑量探索仍在早期。
- 此策略是否必須在臨床發病前——在抗體陽性但血糖正常的個體中——施行，才可能發揮作用？
- 這些計畫中是否會有任何一項進入隨機 phase 3，或者自體免疫中的抗原特異性耐受將轉向以細胞為基礎及奈米粒子的遞送方式？
9參考文獻
- 1Alhadj Ali M et al. (2017). Metabolic and immune effects of immunotherapy with proinsulin peptide in human new-onset type 1 diabetes. Science Translational Medicine. DOI
- 2Chataway J et al. (2018). Effects of ATX-MS-1467 immunotherapy over 16 weeks in relapsing multiple sclerosis. Neurology. PubMed · DOI
- 3Streeter HB et al. (2015). Preclinical development and first-in-human study of ATX-MS-1467 for immunotherapy of MS. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. PubMed · DOI
- 4Thrower SL et al. (2009). Proinsulin peptide immunotherapy in type 1 diabetes: report of a first-in-man phase I safety study. Clinical and Experimental Immunology. PubMed · DOI
- 5Dayan CM et al. (2019). Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. Lancet. PubMed · DOI
- 6Larché M, Wraith DC (2005). Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 7ClinicalTrials.gov. NCT02620332 (MultiPepT1De) and NCT01973491 (ATX-MS-1467) trial records. PubMed
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