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Antigen-specific peptide immunotherapy

peptide de proinsuline C19-A3 (MonoPepT1De), MultiPepT1De (administration de multiples peptides d'îlots), ATX-MS-1467 (quatre peptides de la protéine basique de la myéline), peptides MBP ; apparentés : Diamyd/GAD65-alum (une protéine, pas un peptide), IMCY-0098, NBI-6024, ligands peptidiques modifiés

Immunité et biorégulateurs
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Note sur cette fiche. Ce sont des immunothérapies expérimentales administrées par injection au sein d'essais cliniques sous supervision spécialisée. Aucune n'est autorisée, aucune n'est disponible en dehors des essais, et rien ici ne décrit une préparation par soi-même. Rien sur cette page ne justifie que quiconque modifie son insuline ou son traitement de fond.

1De quoi il s'agit

Le diabète de type 1 et la sclérose en plaques sont tous deux des maladies dans lesquelles des lymphocytes T attaquent une cible tissulaire connue et spécifique — les cellules bêta productrices d'insuline dans le premier cas, la gaine de myéline dans le second. Toutes les immunothérapies autorisées dans ces affections agissent en supprimant ou en éliminant de larges pans du système immunitaire, avec les risques d'infection et de cancer qui en découlent. L'immunothérapie peptidique spécifique de l'antigène est une tentative de faire quelque chose de fondamentalement différent : administrer l'épitope exact que reconnaissent les lymphocytes T autoréactifs, de façon à rétablir la tolérance envers lui, et laisser tout le reste intact.

C'est la même logique d'induction de tolérance que l'immunothérapie allergénique peptidique (profil 239), appliquée à l'auto-immunité. L'intérêt est évident et les preuves sont précoces. Deux programmes sont assez avancés pour être décrits honnêtement : les travaux sur le peptide de proinsuline dans le diabète de type 1, et ATX-MS-1467 dans la sclérose en plaques.

À noter que le produit GAD65-alum plus connu (Diamyd) est une protéine recombinante entière avec un adjuvant à l'aluminium, et non un peptide, et sort du cadre de ce profil — il est mentionné parce que son historique mitigé en phase 2 et en phase 3 fait partie de la même histoire des thérapies spécifiques de l'antigène dans le diabète de type 1.

2Mode d'action supposé

Un court peptide d'auto-antigène injecté par voie intradermique sans adjuvant est présenté sur le CMH de classe II en l'absence de signal de danger.
Les lymphocytes T CD4+ autoréactifs qui rencontrent leur épitope dans ces conditions sont orientés vers l'anergie, la délétion ou un phénotype régulateur plutôt que vers une fonction effectrice.
Les lymphocytes T régulateurs induits producteurs d'IL-10 suppriment les réponses localement, y compris envers d'autres épitopes du même tissu (suppression liée) — un point important, car au moment où l'une ou l'autre maladie est diagnostiquée, la réponse auto-immune s'est déjà étendue bien au-delà du premier épitope.
Dans le diabète de type 1, la conséquence clinique espérée est la préservation de la fonction résiduelle des cellules bêta, mesurée par le peptide C, chez les personnes récemment diagnostiquées.
Dans la sclérose en plaques, il s'agit d'une réduction de l'activité inflammatoire, mesurée par les nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM.
La dose et le schéma sont déterminants et à double tranchant : dans les modèles animaux, une dose ou une fréquence inadaptée du même peptide peut multiplier les lymphocytes T effecteurs et aggraver la maladie. Ce n'est pas une préoccupation théorique — c'est la question de sécurité centrale de toute l'approche.
La forme générale : un peptide défini présenté délibérément au système immunitaire, pour provoquer une réponse contre lui ou — à d'autres doses et selon d'autres schémas — pour induire une tolérance à son égard.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Diabète de type 1, peptide de proinsuline (MonoPepT1De)

Une étude de phase 1b randomisée, contrôlée contre placebo, chez 27 adultes dans les 100 jours suivant le diagnostic d'un diabète de type 1 a administré 10 µg du peptide de proinsuline C19-A3 par voie intradermique toutes les 2 ou 4 semaines pendant 6 mois. Il s'est révélé sûr, sans accélération de la perte des cellules bêta. Le peptide C stimulé s'est maintenu chez les participants traités sur 12 mois alors qu'il diminuait dans le groupe placebo, et les participants sous placebo ont eu besoin de doses d'insuline croissantes, contrairement aux participants traités. Les marqueurs immunologiques ont évolué vers un profil régulateur (Alhadj Ali 2017, Science Translational Medicine). Il s'agit d'une phase 1b de 27 personnes dont l'objectif principal était la sécurité ; le résultat sur le peptide C est encourageant et ne doit pas être présenté comme une preuve d'efficacité. [1]

Diabète de type 1, multiples peptides d'îlots (MultiPepT1De)

Une étude de phase 1b a étendu l'approche à un pool de six peptides issus de la proinsuline, de GAD65, d'IA-2 et d'IGRP, selon le raisonnement que cibler plusieurs épitopes correspond mieux à l'extension de la réponse auto-immune réelle. Elle a été rapportée comme sûre et réalisable dans une petite cohorte, sans signe d'accélération de la maladie. Sécurité et faisabilité uniquement ; aucune affirmation d'efficacité (groupe Alhadj Ali / Dayan, King's College London).
Niveau B / A (negative)

Diabète de type 1, autres constructions peptidiques

Le NBI-6024, un ligand peptidique modifié de l'épitope B9-23 de l'insuline, n'a pas préservé le peptide C dans un essai randomisé. L'IMCY-0098, un « Imotope » dérivé de la proinsuline, a rapporté des données précoces de sécurité et immunologiques. Aucune thérapie spécifique de l'antigène, de quelque nature que ce soit, n'a encore montré de bénéfice définitif en phase 3 dans le diabète de type 1 ; la seule immunothérapie de fond autorisée dans cette affection est le teplizumab, un anticorps anti-CD3, qui est large plutôt que spécifique de l'antigène.

Sclérose en plaques, ATX-MS-1467

Il s'agit d'un mélange de quatre peptides de la protéine basique de la myéline, sélectionnés comme épitopes reconnus par les lymphocytes T autoréactifs dans des contextes restreints à HLA-DR. Une étude ouverte de phase 2a dans la SEP récurrente-rémittente a utilisé une escalade de dose intradermique puis un entretien et a rapporté une réduction des nouvelles lésions IRM rehaussées par le gadolinium par rapport à la valeur de référence propre à chaque patient avant traitement, avec une bonne tolérance (Chataway 2018, Neurology). La limite essentielle est que l'étude était ouverte et comparée aux valeurs de référence des patients eux-mêmes plutôt qu'à un bras placebo, dans une maladie où l'activité IRM varie spontanément de façon marquée — de sorte que l'effet apparent ne peut pas être distingué d'une régression vers la moyenne. Le programme n'a pas abouti à un essai randomisé positif et le concédant d'origine a restitué les droits †. [2]
Niveau B (reasonably solid)

Travaux mécanistiques chez l'être humain

Dans les deux maladies, les essais ont démontré de façon reproductible les modifications immunologiques recherchées : induction de lymphocytes T régulateurs spécifiques de l'antigène producteurs d'IL-10, réduction des réponses interféron gamma à l'antigène cible et, dans les travaux sur le diabète, une évolution du rapport IL-10:interféron gamma. Comme pour la thérapie peptidique des allergènes, l'immunologie est plus convaincante que les preuves cliniques.
Non évalué

Ce qui n'a pas été démontré — dit clairement

Aucune immunothérapie peptidique spécifique de l'antigène n'a montré de bénéfice dans un essai de phase 3 positif, de puissance adéquate, randomisé et contrôlé contre placebo, ni dans le diabète de type 1 ni dans la sclérose en plaques. Toutes les preuves cliniques ci-dessus proviennent d'études portant sur environ 20 à 40 participants, dont plusieurs en ouvert.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

les événements dominants rapportés sont locaux — érythème au site d'injection, prurit et induration, généralement légers. Les événements systémiques étaient peu fréquents et généralement légers dans les cohortes publiées. Point crucial, ce que ces essais étaient conçus pour détecter — une accélération de la maladie auto-immune sous-jacente — n'a pas été observé : aucune perte excessive de cellules bêta dans les études sur le diabète et aucune augmentation des poussées ou de l'activité IRM imputable au traitement dans les travaux sur la SEP. Les effectifs sont faibles et le suivi court, donc « non observé » ne signifie pas « exclu ».

Rapporté par la communauté

Usage communautaire : pratiquement aucun documenté. Ce sont des produits réservés aux essais.

Théorique. le risque théorique central est celui issu des modèles animaux — qu'une administration de peptide à une dose ou selon un schéma inadapté multiplie les lymphocytes T effecteurs plutôt que régulateurs et aggrave la maladie. L'hypersensibilité au peptide administré et, dans le contexte de la SEP, l'induction de réponses encéphalitogènes sont également des préoccupations théoriques qui ont conduit à une escalade de dose prudente.

Interactions. un traitement de fond immunosuppresseur ou immunomodulateur concomitant devrait modifier le mécanisme de tolérance et était généralement exclu ou encadré dans ces essais. Dans le diabète de type 1, les besoins en insuline et le contrôle glycémique constituent le contexte clinique et ont été suivis ; rien dans ce profil ne justifie de modifier un traitement par insuline.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

D'après les protocoles d'essais :

MarqueurPourquoi on le surveille
Peptide C stimulé et à jeun (test de tolérance au repas mixte)la mesure standard de la fonction résiduelle des cellules bêta et le principal marqueur d'efficacité des essais d'immunothérapie dans le diabète de type 1. C'est la préservation du peptide C, et non l'HbA1c, qui structure ces essais.
HbA1c, dose d'insuline par kg et par jour, et HbA1c ajustée à la dose d'insuline (IDAA1c)contexte glycémique clinique ; le besoin en insuline est un signal pratique de préservation des cellules bêta.
Auto-anticorps anti-îlots (GAD, IA-2, ZnT8, insuline)caractérisation de la maladie, pas un marqueur de réponse au traitement.
Génotype HLA de classe II (DR4/DQ8 et apparentés)la présentation des épitopes en dépend ; un critère d'éligibilité dans les travaux sur les peptides.
Profil cytokinique des lymphocytes T spécifiques de l'antigène, en particulier le rapport IL-10/interféron gamma, et fréquence des lymphocytes T régulateursla mesure mécanistique permettant de savoir si une tolérance a été induite.
Lésions T2 nouvelles et en extension rehaussées par le gadolinium à l'IRMle principal marqueur d'activité dans les travaux sur la SEP, et la mesure dont la variabilité spontanée rend les résultats en ouvert difficiles à interpréter.
Taux de poussées et EDSS (Expanded Disability Status Scale)critères cliniques de la SEP.
Évaluation du site d'injection, y compris les réactions retardéesle principal événement indésirable observé dans les deux programmes.
NFS, bilan métabolique complet et bilans de sécurité standardsurveillance de routine ; aucun des deux programmes n'a rapporté de toxicité biologique systémique.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Formulation et contexte d'administration

Fourni sous forme de solution peptidique aqueuse sans adjuvant conservée au réfrigérateur, préparée par la pharmacie de l'essai et administrée en injection intradermique de petit volume par le personnel du service, selon un schéma strictement défini — toutes les deux ou quatre semaines pendant six mois dans les études sur le diabète, et un schéma d'escalade soigneuse puis d'entretien dans l'étude sur la SEP. L'absence d'adjuvant est délibérée : l'ajout d'un signal de danger devrait immuniser plutôt que tolériser, ce qui est l'inverse de l'intention. La dose et l'intervalle ne sont pas des détails accessoires mais les principaux déterminants de l'issue — tolérance ou sensibilisation —, c'est pourquoi aucune dose ici ne doit être considérée comme transposable à un autre contexte. Il n'existe aucune version auto-préparée ou magistrale de ces produits, ni aucun calcul de dose qu'il serait approprié de publier.

6Souvent étudié avec

Dans le diabète de type 1 : insulinothérapie (soins standard tout au long), teplizumab et autres immunothérapies larges comme comparateurs dans le domaine plus large, GAD65-alum (une thérapie antigénique protéique). Dans la sclérose en plaques : traitements de fond autorisés comme standard de soins et contexte de comparaison. Apparentée sur le plan conceptuel : l'immunothérapie allergénique peptidique (profil 239) — le même mécanisme d'induction de tolérance dans l'allergie.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisNon approuvé par la FDA ; expérimental dans les deux indications
Union européenneNon autorisé
Royaume-UniNon autorisé. Le principal programme peptidique dans le diabète de type 1 est un travail académique britannique †
AustralieNon approuvé
Afrique du SudNon enregistré auprès de la SAHPRA
SportNon listé par la WADA ; aucune application pour la performance

8Questions ouvertes

  • Un seul épitope, ou même un pool de six, peut-il contrôler une réponse auto-immune qui s'est déjà étendue à de nombreux épitopes au moment du diagnostic ?
  • Quelle dose et quel intervalle induisent une tolérance plutôt qu'une sensibilisation chez l'être humain ? Les modèles animaux montrent les deux issues avec le même peptide, et la recherche de dose chez l'être humain en est encore à ses débuts.
  • L'approche doit-elle être appliquée avant l'apparition clinique — chez des personnes positives pour les anticorps mais normoglycémiques — pour fonctionner tout court ?
  • L'un de ces programmes atteindra-t-il une phase 3 randomisée, ou la tolérance spécifique de l'antigène dans l'auto-immunité se tournera-t-elle plutôt vers une délivrance cellulaire ou par nanoparticules ?

9Références

  1. 1Alhadj Ali M et al. (2017). Metabolic and immune effects of immunotherapy with proinsulin peptide in human new-onset type 1 diabetes. Science Translational Medicine. DOI
  2. 2Chataway J et al. (2018). Effects of ATX-MS-1467 immunotherapy over 16 weeks in relapsing multiple sclerosis. Neurology. PubMed · DOI
  3. 3Streeter HB et al. (2015). Preclinical development and first-in-human study of ATX-MS-1467 for immunotherapy of MS. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. PubMed · DOI
  4. 4Thrower SL et al. (2009). Proinsulin peptide immunotherapy in type 1 diabetes: report of a first-in-man phase I safety study. Clinical and Experimental Immunology. PubMed · DOI
  5. 5Dayan CM et al. (2019). Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. Lancet. PubMed · DOI
  6. 6Larché M, Wraith DC (2005). Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nature Medicine. PubMed · DOI
  7. 7ClinicalTrials.gov. NCT02620332 (MultiPepT1De) and NCT01973491 (ATX-MS-1467) trial records. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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