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ANP and BNP

ANP — péptido natriurético auricular, fator natriurético auricular (ANF), atriopeptina, cardionatrina; carperitide (ANP recombinante, Japão). BNP — péptido natriurético tipo B / cerebral; nesiritide (BNP recombinante, #137). Relacionados: CNP (péptido natriurético tipo C), NT-proBNP (o fragmento inativo medido nas análises ao sangue), vosoritide (análogo do CNP)

Cardiovascular e circulação
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1O que é

Em 1981, Adolfo de Bold injetou extratos de tecido auricular de rato noutros ratos e observou um aumento drástico do sódio e do volume urinários. A substância ativa, o péptido natriurético auricular, fez do coração um órgão endócrino pela primeira vez. O BNP seguiu-se em 1988, isolado do cérebro de porco (daí o nome enganador), mas na realidade produzido sobretudo pelos ventrículos do coração. Um terceiro membro, o CNP, provém do revestimento dos vasos sanguíneos e da cartilagem e é a base do vosoritide para a acondroplasia.

O ANP e o BNP são armazenados em grânulos nas células do músculo cardíaco e libertados quando as cavidades são distendidas. O ANP sai rapidamente das aurículas em resposta a variações de volume momento a momento; o BNP é produzido sobretudo pelo músculo ventricular sob esforço sustentado, pelo que o seu nível no sangue acompanha o esforço dos ventrículos. É por isso que o BNP e o seu subproduto inativo NT-proBNP se tornaram as análises ao sangue padrão para a insuficiência cardíaca: um ventrículo distendido e em falência liberta-os em grande quantidade.

Como medicamentos, as hormonas tiveram um percurso misto. O ANP recombinante (carperitide) é usado no Japão desde 1995 para a insuficiência cardíaca aguda, mas nunca obteve aprovação noutros locais. O BNP recombinante (nesiritide, #137) foi aprovado nos EUA em 2001 e efetivamente abandonado depois de o ensaio ASCEND-HF, com 7,141 doentes, ter concluído que não ajudava nem prejudicava. A estratégia bem-sucedida revelou-se indireta: impedir que a enzima neprilisina degrade os péptidos natriuréticos do próprio organismo, que é o que o sacubitril faz no medicamento combinado sacubitril/valsartan. Uso pela comunidade/autodirigido de ANP ou BNP: praticamente nenhum documentado; são perfusões hospitalares com de minutos.

2Como se pensa que funciona

Recetores. o ANP e o BNP ligam-se ao recetor A dos péptidos natriuréticos (NPR-A, também chamado GC-A), uma guanilil ciclase membranar que aumenta o GMP cíclico intracelular. O CNP atua no NPR-B. Um terceiro recetor, o NPR-C, não tem domínio de sinalização e serve sobretudo para remover péptidos do sangue.
Rim. o cGMP no ducto coletor e no glomérulo aumenta a excreção de sódio e água, eleva a pressão de filtração e reduz a libertação de renina.
Vasos sanguíneos. o relaxamento do músculo liso baixa a pressão arterial e o retorno venoso; o aumento da permeabilidade capilar desloca fluido para fora da circulação.
Travões hormonais. inibem a secreção de aldosterona pela suprarrenal, a libertação de vasopressina e a atividade nervosa simpática — opondo-se diretamente aos sistemas que causam retenção de fluidos na insuficiência cardíaca.
Coração e metabolismo. efeitos antifibróticos e anti-hipertróficos no músculo cardíaco; no tecido adiposo, os péptidos natriuréticos estimulam a lipólise e o "escurecimento" (browning) — uma das razões pelas quais os níveis baixos de péptidos natriuréticos na obesidade têm interesse para a investigação.
Degradação. neprilisina (endopeptidase neutra) e eliminação pelo NPR-C. O bloqueio da neprilisina aumenta os níveis de ANP, BNP e CNP — mas também aumenta a bradicinina (#169) e a angiotensina II, razão pela qual o sacubitril é sempre associado a um bloqueador dos recetores da angiotensina.
ANP, BNP e CNP num recetor que é, ele próprio, uma guanilato ciclase. Os vasos relaxam e o rim deixa sair sódio e água — o contrapeso do próprio organismo à sobrecarga de líquidos.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

BNP e NT-proBNP como marcadores de diagnóstico e prognóstico

O estudo Breathing Not Properly (Maisel 2002, NEJM; 1,586 doentes de urgência) mostrou que o BNP distinguia a insuficiência cardíaca de outras causas de falta de ar com ~90% de sensibilidade a 100 pg/mL. O estudo PRIDE fez o mesmo para o NT-proBNP (Januzzi 2005, Am J Cardiol). Ambos estão hoje integrados em todas as principais orientações clínicas de insuficiência cardíaca para diagnóstico, prognóstico e, em alguns contextos, para orientar a intensidade do tratamento. Os níveis são mais baixos na obesidade e mais elevados com a idade, a doença renal e a fibrilhação auricular, o que complica a interpretação. [3][4]

Inibição da neprilisina (aumento dos péptidos natriuréticos endógenos)

O PARADIGM-HF (McMurray 2014, NEJM; 8,442 doentes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida) comparou sacubitril/valsartan com enalapril e foi interrompido precocemente por benefício: uma redução de 20% do risco relativo de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. É a evidência mais forte de que potenciar o sistema dos péptidos natriuréticos ajuda. Na fração de ejeção preservada (PARAGON-HF, Solomon 2019, NEJM), o benefício ficou por pouco aquém da significância estatística. [5][6]
Grau A (neutral)

BNP recombinante (nesiritide) na insuficiência cardíaca aguda

Os primeiros estudos mostraram que o nesiritide baixava as pressões de enchimento e aliviava a falta de ar (VMAC 2002, JAMA), mas meta-análises em 2005 levantaram preocupações quanto a lesão renal e mortalidade. O ASCEND-HF (O'Connor 2011, NEJM; n=7,141) resolveu a questão: nenhuma melhoria relevante da falta de ar, nenhum efeito na morte ou na re-hospitalização, nenhum dano renal, mas mais hipotensão. O nesiritide continua aprovado, mas raramente é usado. Ver #137. [7]
Grau B/A (mixed)

ANP recombinante (carperitide) na insuficiência cardíaca aguda

O carperitide é amplamente usado no Japão com base na melhoria hemodinâmica e em registos observacionais. O ensaio aleatorizado LOW-HF (Nagai 2021 / Matsue 2022, Circ Heart Fail †) concluiu que o carperitide em dose baixa não melhorava os resultados face aos cuidados padrão, e algumas análises de registos japoneses associaram-no a piores resultados a curto prazo, provavelmente com fatores de confundimento. Continua comercializado apenas no Japão.
Grau B/C

ANP/BNP na proteção renal, na sépsis e no metabolismo

Pequenos ensaios de ANP em dose baixa para proteger o rim após cirurgia cardíaca ou exposição a contraste mostraram redução da lesão renal aguda em alguns estudos (meta-análise Nigwekar 2009, Clin J Am Soc Nephrol), mas não alteraram a prática clínica. Trabalhos observacionais e mecanísticos associam níveis baixos de péptidos natriuréticos a obesidade, resistência à insulina e hipertensão ("handicap natriurético"), com dados em roedores a mostrar que o ANP promove a queima de gordura. [9]

Péptidos natriuréticos de design

Péptidos quiméricos como o cenderitide (CD-NP, um híbrido CNP/DNP) e o ANX-042 chegaram à Fase 1–2 na insuficiência cardíaca e na doença renal; nenhum avançou até à aprovação †.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (ANP/BNP em perfusão). a hipotensão é o efeito principal — dependente da dose, por vezes prolongada com o nesiritide; cefaleias, náuseas, tonturas, bradicardia; subidas transitórias da creatinina, sobretudo quando combinados com diurese agressiva ou em estados de baixa pressão. O ASCEND-HF não encontrou excesso de lesão renal ou de morte com o nesiritide nas doses aprovadas.

Literatura (sacubitril/valsartan). hipotensão, hipercaliemia, tosse, alterações da função renal; angioedema (relacionado com a bradicinina) mais frequente do que com valsartan isolado, e a combinação está contraindicada nas 36 horas seguintes a um inibidor da ECA.

Reportado pela comunidade

nenhum documentado.

Teórico. a elevação crónica dos péptidos natriuréticos através da inibição da neprilisina levanta questões sobre o processamento do β-amiloide no cérebro (a neprilisina também degrada o Aβ); o ensaio PERSPECTIVE (2022) não encontrou dano cognitivo ao longo de três anos †.

Interações. hipotensão aditiva com diuréticos, nitratos, inibidores da ECA e ARA; a associação de um inibidor da ECA com um inibidor da neprilisina implica um risco inaceitável de angioedema.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Aqui, os próprios péptidos são os marcadores:

MarcadorPorque é vigiado
BNP e NT-proBNPdiagnóstico e prognóstico da insuficiência cardíaca; níveis em descida durante o tratamento preveem melhores resultados. Nota: o sacubitril aumenta o BNP (bloqueia a sua degradação), mas não o NT-proBNP, pelo que o NT-proBNP é o marcador a seguir com esse fármaco.
Pressão arteriala hipotensão é o efeito limitante da dose de qualquer perfusão de péptidos natriuréticos.
Creatinina sérica, TFGe, ureiafunção renal durante a perfusão e com inibidores da neprilisina.
Potássio e sódio séricostanto a natriurese como a supressão do SRAA alteram os eletrólitos.
Débito urinário e peso corporala leitura direta do efeito natriurético.
Pró-ANP da região média (MR-proANP)uma alternativa ao NT-proBNP em investigação e em algum uso clínico.
Pressões de enchimento ecocardiográficas / pressão capilar pulmonar em cunhaem estudos hemodinâmicos.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O carperitide e o nesiritide são apresentados em frascos hospitalares liofilizados, reconstituídos e diluídos em soluções de perfusão pela farmácia ou pela equipa de enfermagem de acordo com o rótulo, para uso sob monitorização contínua da pressão arterial. O ANP e o BNP nativos para investigação são péptidos liofilizados conservados congelados e dissolvidos imediatamente antes do uso. Não existe nenhuma forma para autoadministração; a calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Nesiritide (#137, o produto de BNP recombinante), carperitide, sacubitril/valsartan e outros inibidores da neprilisina, vosoritide e CNP (mesma família, recetor diferente), bradicinina (#169 — também substrato da neprilisina e causa do sinal de angioedema), angiotensina II e aldosterona (os sistemas opostos), diuréticos da ansa e inibidores do SGLT2 (os tratamentos da insuficiência cardíaca com que os fármacos de péptidos natriuréticos são comparados e aos quais são associados). O NT-proBNP é o marcador de resultado na maioria dos ensaios de GLP-1 em insuficiência cardíaca (semaglutide, STEP-HFpEF).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosANP/BNP nativos não comercializados. Nesiritide (Natrecor) aprovado pela FDA em 2001 para insuficiência cardíaca aguda descompensada, pouco usado. Sacubitril/valsartan (Entresto) aprovado pela FDA em 2015, alargado em 2021. Carperitide não aprovado
União EuropeiaNesiritide nunca autorizado; carperitide não autorizado; sacubitril/valsartan autorizado em 2015
Reino UnidoComo na UE; sacubitril/valsartan recomendado pelo NICE para ICFEr
AustráliaSacubitril/valsartan registado na TGA e listado no PBS; nesiritide e carperitide não registados
África do SulSacubitril/valsartan registado na SAHPRA †; péptidos natriuréticos recombinantes não registados
JapãoCarperitide (Hanp) aprovado em 1995 para insuficiência cardíaca aguda — o único país onde o ANP recombinante é comercializado
DesportoNão listado pela WADA; o efeito diurético é fisiológico e de curta duração †

8Questões em aberto

  • Porque é que administrar diretamente a hormona (nesiritide, carperitide) não melhorou os resultados, quando proteger a hormona do próprio organismo (inibição da neprilisina) teve sucesso?
  • Poderão os fármacos da via dos péptidos natriuréticos ajudar na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, onde o PARAGON-HF ficou por pouco aquém?
  • A baixa atividade dos péptidos natriuréticos contribui para a hipertensão associada à obesidade, e poderá ser um alvo terapêutico?
  • Encontrarão um papel os péptidos natriuréticos de design com mais longas ou seletividade de recetor?

9Referências

  1. 1de Bold AJ et al. (1981). A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats. Life Sci. DOI
  2. 2Sudoh T et al. (1988). A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature. PubMed · DOI
  3. 3Maisel AS et al. (2002). Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Januzzi JL et al. (2005). The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol. PubMed · DOI
  5. 5McMurray JJV et al. (2014). Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure (PARADIGM-HF). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Solomon SD et al. (2019). Angiotensin–neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction (PARAGON-HF). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7O'Connor CM et al. (2011). Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure (ASCEND-HF). NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Publication Committee for the VMAC Investigators (2002). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. PubMed
  9. 9Nigwekar SU et al. (2009). Atrial natriuretic peptide for management of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. PubMed · DOI
  10. 10Goetze JP et al. (2020). Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. PubMed · DOI
  11. 11Potter LR, Abbey-Hosch S, Dickey DM (2006). Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions. Endocr Rev. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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