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Teduglutide

Gattex (États-Unis), Revestive (UE, Royaume-Uni, Australie et ailleurs), ALX-0600, [Gly2]GLP-2, analogue du GLP-2 obtenu par ADN recombinant

Récupération, réparation et tissus
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Note sur cette fiche. Le teduglutide est un médicament autorisé, sur ordonnance uniquement, destiné à une maladie rare et grave, instauré par des spécialistes de l'insuffisance intestinale. Ce n'est pas un composé réservé à la recherche et aucun usage communautaire significatif n'est documenté. Cette page explique la science publiée ; tout usage en dehors de son indication autorisée n'est pas approuvé.

1De quoi il s'agit

Le GLP-2 est une hormone de 33 acides aminés issue du même précurseur, le proglucagon, que le GLP-1 et l'oxyntomoduline, et libérée par les cellules L de l'iléon et du côlon après les repas. Là où le GLP-1 gère la glycémie et l'appétit, le GLP-2 s'occupe de l'intestin lui-même : c'est le principal signal hormonal qui commande à la muqueuse intestinale de croître et de s'adapter. Après une résection intestinale, l'intestin restant subit normalement une « adaptation » en partie pilotée par le GLP-2 — mais les personnes dont l'iléon terminal et le côlon ont été retirés perdent la plupart de leurs cellules L et donc la majeure partie de leur GLP-2.

Le teduglutide est du GLP-2 avec une seule substitution d'acide aminé qui le protège de la DPP-4, ce qui prolonge sa de quelques minutes à environ deux heures. Il a été développé par NPS Pharmaceuticals (devenu Shire, aujourd'hui Takeda) et autorisé en 2012 pour les adultes atteints du syndrome de l'intestin court (SIC) dépendants d'un support parentéral — nutrition ou hydratation intraveineuse. L'indication pédiatrique a suivi en 2019 (États-Unis) et l'UE l'a étendue aux nourrissons dès 4 mois †. Usage communautaire/autodirigé : pratiquement aucun documenté ; le médicament est coûteux, instauré par des spécialistes et n'a aucun usage plausible en dehors de l'insuffisance intestinale.

2Mode d'action supposé

Récepteur du GLP-2. un RCPG de classe B présent principalement sur les cellules entéroendocrines, les neurones entériques et les myofibroblastes sous-épithéliaux — pas sur les cellules absorbantes elles-mêmes. Son activation libère des signaux de croissance secondaires (IGF-1, facteur de croissance des kératinocytes, ligands ErbB) qui stimulent la prolifération des cellules des cryptes et réduisent l'apoptose.
Résultat. villosités plus hautes et cryptes plus profondes (surface d'absorption accrue), flux sanguin intestinal plus important, réduction de l'acidité gastrique et de la motilité, et amélioration de la fonction de barrière. Dans le SIC, cela se traduit par moins de pertes de liquide et de nutriments dans les selles ou le débit de stomie.
Pourquoi l'effet de croissance est aussi la principale préoccupation de sécurité. tout ce qui stimule la croissance intestinale pourrait en principe accélérer la croissance de polypes ou de tumeurs déjà présents, c'est pourquoi une coloscopie est exigée avant et pendant le traitement.
Un analogue du GLP-2 résistant à la DPP-4. Le récepteur ne se trouve pas sur la cellule absorbante mais sur ses voisines, qui répondent par des signaux de croissance ; les villosités s'allongent et la surface d'absorption augmente.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Réduction du support parentéral dans le SIC de l'adulte

STEPS (Jeppesen 2012, Gastroenterology) : 86 adultes sous support parentéral ont été randomisés entre teduglutide 0.05 mg/kg/jour et placebo pendant 24 semaines. 63% des patients sous teduglutide contre 30% sous placebo ont obtenu une réduction ≥20% du volume parentéral hebdomadaire aux semaines 20 et 24 (critère principal) ; la réduction moyenne était de 4.4 L/semaine contre 2.3 L/semaine. Un essai antérieur de 24 semaines (Jeppesen 2011, Gut) avait montré une réponse similaire à 0.05 mg/kg et aucun avantage pour 0.10 mg/kg. [1][2]

Usage à long terme et sevrage de la nutrition parentérale

Dans l'extension ouverte de deux ans STEPS-2 (Schwartz 2016, Clin Transl Gastroenterol), 93% des répondeurs poursuivant le traitement ont maintenu leur réponse, 13 patients sur 88 ont entièrement arrêté le support parentéral, et le nombre de jours de parentéral par semaine a diminué en moyenne de ~1.4. Les données de registre jusque dans les années 2020 rapportent des tendances similaires ; la plupart des patients qui arrêtent le teduglutide voient leurs besoins parentéraux augmenter de nouveau. [3]
Niveau A/B

Enfants atteints de SIC

Une étude de 24 semaines chez 59 enfants âgés de 1–17 ans (Kocoshis 2020, JPEN ; base de l'autorisation pédiatrique américaine de 2019) a montré que 69% des enfants sous 0.05 mg/kg/jour obtenaient une réduction ≥20% du volume parentéral (moyenne −42%), et 3 sur 26 ont entièrement arrêté l'alimentation intraveineuse. Une étude distincte a étayé l'extension aux nourrissons ≥4 mois dans l'UE †. [4]
Niveau B/C

Autres indications

De petites études dans la maladie de Crohn (une Phase 2 a rapporté des signaux de rémission mais n'a pas été poursuivie), la mucite induite par la chimiothérapie et la maladie du greffon contre l'hôte sont préliminaires ou non concluantes. Des modèles chez les rongeurs montrent une protection contre l'entéropathie aux AINE et les lésions radiques.
Niveau A (in progress)

Analogues du GLP-2 de nouvelle génération

Des analogues à action plus prolongée conçus pour une administration hebdomadaire — apraglutide (Ironwood) et glepaglutide (Zealand) — ont terminé des essais de Phase 3 en 2023–2024. L'essai STARS de l'apraglutide a atteint son critère principal chez les patients porteurs de stomie (2024) ; EASE-1 pour le glepaglutide a été positif et sa demande américaine a reçu une complete response letter en 2024 †. Aucun des deux n'est autorisé à la date de cette revue †.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Fréquents (littérature). douleurs abdominales (~30–38%), réactions au site d'injection, nausées, distension abdominale, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, vomissements ; chez les personnes porteuses d'une stomie, un gonflement ou un élargissement de la stomie est très fréquent (~40%) et peut nécessiter un réappareillage.

Graves / mises en garde (notice). accélération de la croissance néoplasique — une coloscopie de l'ensemble du côlon avec ablation des polypes est exigée avant le début, après un an, puis au moins tous les cinq ans ; contre-indiqué en cas de cancer gastro-intestinal actif et déconseillé en cas de tout cancer actif non gastro-intestinal ; occlusion intestinale (nécessitant parfois une interruption du traitement) ; maladies de la vésicule biliaire, des voies biliaires et du pancréas (cholécystite, cholangite, pancréatite — contrôler la bilirubine, les phosphatases alcalines, la lipase et l'amylase avant et pendant le traitement) ; surcharge hydrique et insuffisance cardiaque lorsque l'absorption s'améliore et que les volumes parentéraux tardent à être réduits.

Rapporté par la communauté

aucun documenté.

Interactions. l'amélioration de l'absorption peut augmenter les taux sanguins des médicaments oraux à marge thérapeutique étroite (p. ex. benzodiazépines, antiépileptiques, warfarine) ; leurs doses peuvent devoir être ajustées à mesure que l'intestin récupère. Des anticorps anti-teduglutide se développent chez une minorité de patients et n'ont pas été associés à une perte d'effet.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Ces éléments suivent la notice et la pratique en insuffisance intestinale :

MarqueurPourquoi on le surveille
Volume de support parentéral et jours par semainela principale mesure d'efficacité ; réduit par paliers à mesure que la diurèse augmente.
Diurèse et poids corporelles premiers signes d'amélioration de l'absorption ; aussi l'alerte précoce d'une surcharge hydrique.
Électrolytes, magnésium, phosphate, fonction rénaleévoluent à mesure que les volumes parentéraux sont réduits.
Bilirubine, phosphatases alcalines, lipase, amylaseà l'instauration puis tous les 6 mois, en raison des mises en garde biliaires et pancréatiques.
Coloscopieavant le début, à un an, puis au moins tous les cinq ans (plus tôt si des polypes sont trouvés).
Citrulline plasmatiqueun marqueur de recherche de la masse entérocytaire ; augmente sous teduglutide.
Taux sanguins des médicaments oraux à marge étroitecar l'absorption s'améliore.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Fourni sous forme de kit de flacons lyophilisés de 5 mg avec des seringues de préremplies de 0.5 mL ; après , la solution est à 10 mg/mL et la dose calculée selon le poids (0.05 mg/kg) est prélevée dans une seringue de 1 mL — p. ex. 3.5 mg (0.35 mL) pour un adulte de 70 kg. Injection une fois par jour dans l'abdomen, la cuisse ou le bras, en alternant les sites ; à utiliser dans les 3 heures suivant la préparation. Les patients sont formés par leur équipe d'insuffisance intestinale. Le calculateur du site n'est pas nécessaire pour le produit autorisé.

6Souvent étudié avec

Semaglutide et autres analogues du GLP-1 (même famille du proglucagon, rôle différent — les agonistes du GLP-1 ont aussi été explorés dans le SIC pour ralentir le transit), oxyntomoduline, apraglutide et glepaglutide (analogues expérimentaux du GLP-2 à action plus prolongée), analogues de la somatostatine tels que l'octreotide (utilisés en cas de stomie à haut débit), hormone de croissance (somatropine, autrefois autorisée pour le SIC aux États-Unis sous le nom de Zorbtive).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisApprouvé par la FDA (Gattex, déc. 2012 ; pédiatrique ≥1 an mai 2019) ; médicament orphelin
Union européenneAutorisé par l'EMA (Revestive, août 2012) ; indication étendue aux enfants, désormais dès 4 mois †
Royaume-UniAutorisé par la MHRA (Revestive) ; recommandé par le NICE pour les adultes et les enfants atteints de SIC dans le cadre d'un accès encadré †
AustralieEnregistré auprès de la TGA (Revestive) ; inscrit au PBS pour le SIC †
Afrique du SudNon enregistré auprès de la SAHPRA ; accessible uniquement via l'accès nominatif de la Section 21 †
SportNon listé spécifiquement par la WADA ; ce n'est pas un sécrétagogue de GH †

8Questions ouvertes

  • L'agonisme à long terme du GLP-2 augmente-t-il le risque de cancer colorectal chez l'être humain, ou le signal se limite-t-il aux modèles animaux ?
  • Quels patients atteindront une indépendance complète vis-à-vis de la nutrition parentérale, et le traitement peut-il un jour être arrêté sans rechute ?
  • Les analogues hebdomadaires égaleront-ils l'effet du teduglutide avec une meilleure observance ?

9Références

  1. 1Jeppesen PB et al. (2012). Teduglutide reduces need for parenteral support among patients with short bowel syndrome with intestinal failure (STEPS). Gastroenterology. PubMed · DOI
  2. 2Jeppesen PB et al. (2011). Randomised placebo-controlled trial of teduglutide in reducing parenteral nutrition and/or intravenous fluid requirements in patients with short bowel syndrome. Gut. PubMed · DOI
  3. 3Schwartz LK et al. (2016). Long-term teduglutide for the treatment of patients with intestinal failure associated with short bowel syndrome (STEPS-2). Clin Transl Gastroenterol. PubMed · DOI
  4. 4Kocoshis SA et al. (2020). Safety and efficacy of teduglutide in pediatric patients with intestinal failure due to short bowel syndrome: a 24-week, phase III study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. PubMed · DOI
  5. 5Drucker DJ, Yusta B (2014). Physiology and pharmacology of the enteroendocrine hormone glucagon-like peptide-2. Annu Rev Physiol. PubMed · DOI
  6. 6Takeda. Gattex (teduglutide) for injection — US prescribing information; Revestive EU Summary of Product Characteristics (current). PubMed
  7. 7European Medicines Agency. Revestive — EPAR product information and variation assessment report (paediatric extension). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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