Larazotide
AT-1001, INN-202, acétate de larazotide
1De quoi il s'agit
Le larazotide est un petit peptide synthétique construit à partir d'une partie d'une toxine bactérienne que le choléra utilise pour ouvrir la barrière intestinale. Le peptide fait l'inverse : il bloque le signal d'ouverture. Il a été développé d'abord par Alba Therapeutics, puis par Innovate Biopharmaceuticals et 9 Meters Biopharma, comme premier candidat médicament visant la maladie cœliaque elle-même plutôt que l'évitement du gluten. L'idée était un complément pour les personnes qui ont encore des symptômes malgré un régime sans gluten.
Après une décennie d'essais de phase intermédiaire pour la plupart encourageants, l'essai de phase 3 CeDLara a été interrompu en 2022 lorsqu'un examen intermédiaire a suggéré qu'il était peu probable d'atteindre son critère principal, et le promoteur a ensuite cessé ses activités. Le larazotide est donc un candidat médicament bien étudié mais abandonné après échec. Il apparaît dans les cercles consacrés aux peptides en raison de l'intérêt pour la « perméabilité intestinale » (« leaky gut »), un terme populaire pour désigner une perméabilité intestinale accrue.
2Mode d'action supposé
Les cellules qui tapissent l'intestin grêle sont soudées entre elles par des jonctions serrées. Une protéine appelée zonuline (pré-haptoglobine-2) peut signaler à ces jonctions de s'ouvrir. Dans la maladie cœliaque, des fragments de gluten déclenchent la libération de zonuline, les jonctions se relâchent, davantage de gluten atteint les cellules immunitaires situées sous la muqueuse, et une inflammation s'ensuit.
On pense que le larazotide :
Il n'est pas absorbé en quantités significatives ; tout effet est donc local à la muqueuse intestinale.
3Ce que montre la recherche
Maladie cœliaque sous régime sans gluten avec symptômes persistants
Études de provocation par le gluten
Syndrome inflammatoire multisystémique de l'enfant (SIME-C) après la COVID-19
Diabète de type 1, entérocolite nécrosante, autres affections de la barrière
« Leaky gut » chez des personnes en bonne santé, des sportifs ou en cas de troubles digestifs non cœliaques
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
dans l'ensemble des essais, les événements indésirables étaient de fréquence similaire à celle du placebo ; les plus courants étaient les maux de tête, les troubles gastro-intestinaux et les infections urinaires, sans lien clair avec le médicament. Aucun signal de sécurité grave n'est apparu chez environ 1,000 participants aux essais.Rapporté par la communauté
peu de rapports ; ballonnements ou nausées occasionnels. De nombreux produits décrits en ligne comme du larazotide sont d'identité et de pureté inconnues, ce qui est le principal risque pratique.Théorique. le resserrement de la barrière intestinale pourrait, en principe, réduire l'absorption de certains nutriments ou médicaments qui dépendent du passage paracellulaire ; cela n'a pas été observé dans les essais.
Interactions. aucune identifiée. Comme le peptide reste dans l'intestin, des interactions médicamenteuses systémiques sont peu probables.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Tirés des critères des essais et du suivi standard de la maladie cœliaque :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Anticorps anti-transglutaminase tissulaire (tTG-IgA) et anti-gliadine désamidée | les marqueurs sanguins standard d'une exposition continue au gluten dans la maladie cœliaque ; utilisés comme critères secondaires dans les essais du larazotide. |
| Rapport lactulose/mannitol | la mesure de recherche de la perméabilité intestinale ; disponible dans certains laboratoires, variable, et non modifiée de façon constante par le larazotide dans les essais. |
| Calprotectine fécale | un marqueur d'inflammation intestinale, utile comme contexte pour quiconque étudie des composés agissant sur la muqueuse intestinale. |
| Zonuline sérique | proposée commercialement, mais les dosages sont mal validés et le test n'est pas recommandé pour prendre des décisions ; il vaut la peine de savoir pourquoi il n'est pas fiable avant de le payer. |
| Ferritine, B12, folate, vitamine D | marqueurs nutritionnels qui suivent la récupération de la muqueuse dans la maladie cœliaque. |
| Journal des symptômes (p. ex. CeD-GSRS ou équivalent) | le critère principal de chaque essai du larazotide était constitué de symptômes rapportés par les patients. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Le larazotide a été étudié sous forme de gélule orale à libération retardée, et non sous forme injectable, et il n'y a aucune raison de l'injecter. La posologie des essais était de 15 minutes avant les repas. La poudre brute, si on en rencontre, est parfois mise en gélules par la communauté ; la stabilité face à l'acide et aux enzymes intestinales a été conçue dans la formulation, et non dans le peptide nu, de sorte qu'une gélule remplie à domicile pourrait ne pas délivrer la même quantité à l'intestin grêle. Aucune entrée du calculateur ne s'applique.
Ouvrir dans le calculateur, prérempli →6Souvent étudié avec
Dans les essais, uniquement un régime sans gluten. La discussion communautaire l'associe à KPV (voir l'ensemble 2), BPC-157 (profil 1) et la glutamine pour soutenir la muqueuse intestinale ; il n'existe aucune étude combinée.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non approuvé par la FDA. A bénéficié de la désignation Fast Track pour la maladie cœliaque pendant son développement ; programme interrompu en 2022 |
| Union européenne | Non autorisé |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non approuvé |
| Afrique du Sud | Non enregistré |
| Sport | Non listé par l'AMA (WADA) ; n'est pas une substance de performance † |
8Questions ouvertes
- Pourquoi 0.5 mg a-t-il fonctionné en phase 2b alors que des doses plus élevées n'ont pas fonctionné, et cette particularité annonçait-elle l'échec de la phase 3 ?
- Le composé modifie-t-il la perméabilité dans une population quelconque, sachant que les résultats lactulose/mannitol étaient plats ?
- Tout rôle en dehors de la maladie cœliaque (SMIE-C, SII, sensibilité au gluten non cœliaque) reste non testé dans des essais contrôlés.
9Références
- 1Paterson BM et al. (2007). The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. PubMed · DOI
- 2Leffler DA et al. (2012). A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. PubMed · DOI
- 3Kelly CP et al. (2013). Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. PubMed · DOI
- 4Leffler DA et al. (2015). Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. PubMed · DOI
- 5Gopalakrishnan S et al. (2012). Larazotide acetate regulates epithelial tight junctions in vitro and in vivo. Peptides. PubMed · DOI
- 6Watts T et al. (2005). Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
- 7Yonker LM et al. (2022). Zonulin antagonist, larazotide (AT1001), as an adjuvant treatment for multisystem inflammatory syndrome in children: a case series. Crit Care Explor. PubMed · DOI
- 8Fasano A (2011). Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. PubMed · DOI
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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