Orexin-A
hipocretina-1, Hcrt-1, OX-A
1Qué es
La orexina-A es uno de los dos péptidos (junto con la orexina-B) descubiertos en 1998 por dos grupos a la vez — de ahí el doble nombre: Sakurai y colegas los llamaron orexinas por su efecto sobre el apetito, y de Lecea y colegas los llamaron hipocretinas por su origen hipotalámico. Los producen apenas unas decenas de miles de neuronas del hipotálamo lateral, que se proyectan ampliamente a todos los sistemas de activación del cerebro. En dos años se demostró que la narcolepsia de tipo 1 — la forma con cataplejía — está causada por la pérdida de estas neuronas, con orexina-A indetectable en el líquido cefalorraquídeo (Nishino 2000; Peyron 2000; Thannickal 2000). Eso hizo de la orexina-A la terapia sustitutiva evidente, y el problema evidente: un péptido de 33 residuos que no pasa de la sangre al cerebro.
Por tanto, la orexina-A como péptido de investigación es la propia hormona natural, sintetizada. El campo farmacéutico ha pasado en gran medida a moléculas pequeñas que la imitan ( del receptor de orexina-2, varios en fase 3 para la narcolepsia en 2026) o la bloquean (suvorexant, lemborexant, daridorexant — aprobados para el insomnio). El péptido sigue siendo una herramienta experimental con un puñado de estudios minúsculos en humanos.
2Cómo se cree que funciona
3Qué muestra la investigación
Sueño y vigilia en la narcolepsia
Función olfatoria en la narcolepsia
Cognición bajo privación de sueño
Modelos de narcolepsia
Apetito, recompensa, metabolismo
Voluntarios sanos humanos o uso en la comunidad
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
Las dosis intranasales únicas en los pequeños estudios de narcolepsia fueron bien toleradas, sin acontecimientos adversos notables. No hay datos de seguridad en humanos con dosis repetidas.Reportado por la comunidad
irritación nasal, sensación de aumento de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial, nerviosismo o ansiedad, apetito reducido en algunos y aumentado en otros, dificultad para dormir si se toma tarde. Un conjunto muy limitado de informes.Teóricos. la señalización de orexina eleva el tono simpático y la presión arterial en animales, una preocupación plausible en cualquier persona con enfermedad cardiovascular; impulsa la recompensa y la conducta motivada, lo que en roedores se ha vinculado con la búsqueda de drogas, de modo que existe una pregunta teórica de relevancia para la adicción; se desconoce la adaptación de los receptores a largo plazo con dosis repetidas.
Interacciones. ninguna estudiada. Los opuestos farmacológicos son los antagonistas de orexina aprobados (suvorexant, lemborexant, daridorexant); se esperaría que los estimulantes y la cafeína se sumaran al efecto de activación.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
No existen marcadores de laboratorio específicos del compuesto para la orexina-A exógena. La fisiología sugiere:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Presión arterial y frecuencia cardíaca en reposo | la orexina aumenta la descarga simpática en animales; la medición doméstica más relevante. |
| Arquitectura del sueño o, al menos, un diario del sueño / dispositivo portátil | el efecto buscado es sobre el momento del sueño y la vigilia y sobre el REM; un diario es barato, un estudio del sueño en casa es mejor. |
| Escala de somnolencia diurna (p. ej., Epworth) | el resultado que interesa a los ensayos de narcolepsia. |
| Registro de peso y apetito | la orexina afecta tanto a la alimentación como al gasto energético en roedores. |
| Glucosa en ayunas | la orexina interactúa con la detección de glucosa y el control simpático del metabolismo en animales; un valor basal es razonable. |
| Hemograma y perfil metabólico completo | valor basal general para un compuesto sin datos de seguridad con dosis repetidas en humanos. |
Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.
5Reconstitución y manipulación
Se presenta como polvo , a menudo en viales de menos de un miligramo hasta 1 mg por su coste. Los dos puentes disulfuro lo hacen más frágil que la mayoría de los péptidos lineales: con suavidad con agua estéril o bacteriostática, no sacudir, mantener frío y protegido de la luz, y evitar la congelación y descongelación repetidas. Para uso nasal, dispensar desde un pulverizador dosificador y calcular la dosis por pulverización a partir de la concentración. Los estudios en humanos usaron una solución nasal tamponada.
Abrir en la calculadora, precargado →6Estudiado habitualmente junto con
No suele combinarse. Conceptualmente emparejada con DSIP (el péptido del "sueño" frente a la "vigilia" de la orexina), y comentada junto con modafinil, oxibato sódico y pitolisant como tratamientos de la narcolepsia en la literatura. La grelina y la leptina aparecen como reguladores ascendentes en estudios en roedores.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | No aprobado por la FDA. Solo en investigación; el péptido no es una sustancia para preparación magistral. Los antagonistas del receptor de orexina están aprobados para el insomnio; los agonistas de molécula pequeña del OX2R están en fase 3 † |
| Unión Europea | No autorizado |
| Reino Unido | Sin licencia |
| Australia | No aprobado |
| Sudáfrica | No registrado |
| Deporte (WADA) | No figura específicamente a la fecha de la revisión; como sustancia no aprobada se incluye en S0 † |
8Preguntas abiertas
- ¿Llega la orexina-A intranasal al cerebro humano en cantidades significativas, y con qué reproducibilidad?
- Seguridad con dosis repetidas y adaptación de los receptores — nunca estudiadas.
- Cualquier efecto en personas con sistemas de orexina intactos (adultos sanos, trabajadores por turnos) — sin datos.
- Si los de molécula pequeña vuelven obsoleto el péptido para la narcolepsia, o si el perfil de receptores más amplio del péptido ofrece algo distinto.
9Referencias
- 1Sakurai T et al. (1998). Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. PubMed · DOI
- 2de Lecea L et al. (1998). The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA. DOI
- 3Nishino S et al. (2000). Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet. PubMed · DOI
- 4Peyron C et al. (2000). A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med. PubMed · DOI
- 5Deadwyler SA et al. (2007). Systemic and nasal delivery of orexin-A (hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates. J Neurosci. PubMed · DOI
- 6Baier PC et al. (2008). Olfactory dysfunction in patients with narcolepsy with and without REM sleep behaviour disorder. Brain. PubMed
- 7Baier PC et al. (2011). Effects of intranasal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy. Sleep Med. PubMed · DOI
- 8Weinhold SL et al. (2014). The effect of intranasal orexin-A (hypocretin-1) on sleep, wakefulness and attention in narcolepsy with cataplexy. Behav Brain Res. PubMed · DOI
Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.
† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.
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