Orexin-A
hipocretina-1, Hcrt-1, OX-A
1O que é
A orexin-A é um de dois péptidos (com a orexin-B) descobertos em 1998 por dois grupos em simultâneo — daí o nome duplo: Sakurai e colegas chamaram-lhes orexinas pelo seu efeito sobre o apetite, de Lecea e colegas chamaram-lhes hipocretinas pela sua origem hipotalâmica. São produzidos por apenas algumas dezenas de milhares de neurónios do hipotálamo lateral, que se projetam amplamente para todos os sistemas de vigília do cérebro. Em dois anos demonstrou-se que a narcolepsia tipo 1 — a forma com cataplexia — é causada pela perda destes neurónios, com orexin-A indetetável no líquido cefalorraquidiano (Nishino 2000; Peyron 2000; Thannickal 2000). Isso fez da orexin-A a terapêutica de substituição óbvia, e o problema óbvio: um péptido de 33 resíduos que não passa do sangue para o cérebro.
A orexin-A como péptido de investigação é, portanto, a própria hormona natural, sintetizada. O campo farmacêutico avançou em grande parte para pequenas moléculas que a imitam ( do recetor 2 da orexina, vários em fase 3 para a narcolepsia em 2026) ou a bloqueiam (suvorexant, lemborexant, daridorexant — aprovados para a insónia). O péptido continua a ser uma ferramenta experimental com um punhado de estudos minúsculos em humanos.
2Como se pensa que funciona
3O que mostra a investigação
Sono e vigília na narcolepsia
Função olfativa na narcolepsia
Cognição sob privação de sono
Modelos de narcolepsia
Apetite, recompensa, metabolismo
Voluntários saudáveis humanos ou utilização pela comunidade
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
As doses intranasais únicas nos pequenos estudos de narcolepsia foram bem toleradas, sem acontecimentos adversos dignos de nota. Sem dados de segurança humana com doses repetidas.Reportado pela comunidade
irritação nasal, sensação de frequência cardíaca ou tensão arterial elevadas, nervosismo ou ansiedade, apetite reduzido em alguns e aumentado noutros, dificuldade em dormir se tomado tarde. Conjunto muito limitado de relatos.Teórico. a sinalização da orexina aumenta o tónus simpático e a tensão arterial em animais, uma preocupação plausível em quem tenha doença cardiovascular; promove a recompensa e o comportamento motivado, o que foi associado em roedores à procura de drogas, pelo que existe uma questão teórica de relevância para a dependência; a adaptação dos recetores a longo prazo com doses repetidas é desconhecida.
Interações. nenhuma estudada. Os opostos farmacológicos são os antagonistas da orexina aprovados (suvorexant, lemborexant, daridorexant); esperar-se-ia que os estimulantes e a cafeína se somassem ao efeito de vigília.
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Não existem marcadores laboratoriais específicos para a orexin-A exógena. A fisiologia sugere:
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| Tensão arterial e frequência cardíaca em repouso | a orexina aumenta a atividade simpática em animais; a medição doméstica mais relevante. |
| Arquitetura do sono ou, pelo menos, um diário do sono / dispositivo vestível | o efeito-alvo é sobre o momento sono–vigília e o REM; um diário é barato, um estudo do sono em casa é melhor. |
| Escala de sonolência diurna (p. ex. Epworth) | o resultado que interessa aos ensaios de narcolepsia. |
| Registo de peso e apetite | a orexina afeta tanto a alimentação como o gasto energético em roedores. |
| Glicemia em jejum | a orexina interage com a deteção de glicose e o controlo simpático do metabolismo em animais; um valor de base é razoável. |
| CBC e CMP | valor de base geral para um composto sem dados de segurança humana com doses repetidas. |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Reconstituição e manuseamento
Fornecido como pó , muitas vezes em frascos de menos de um miligrama a 1 mg, por razões de custo. As duas pontes dissulfureto tornam-no mais frágil do que a maioria dos péptidos lineares: com suavidade com água estéril ou bacteriostática, não agitar, manter frio e protegido da luz e evitar ciclos repetidos de congelação–descongelação. Para uso nasal, dispensar a partir de um spray doseador e calcular a dose por pulverização a partir da concentração. Os estudos em humanos utilizaram uma solução nasal tamponada.
Abrir na calculadora, pré-carregado →6Estudado habitualmente em conjunto com
Habitualmente não combinado. Conceptualmente associado ao DSIP (o péptido do "sono" face ao da "vigília" da orexina), e discutido a par de modafinil, oxibato de sódio e pitolisant como tratamentos da narcolepsia na literatura. A grelina e a leptina surgem como reguladores a montante em estudos com roedores.
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Não aprovado pela FDA. Apenas experimental; o péptido não é uma substância para preparação magistral. Os antagonistas dos recetores de orexina estão aprovados para a insónia; os agonistas de pequena molécula do OX2R estão em fase 3 † |
| União Europeia | Não autorizado |
| Reino Unido | Sem licença |
| Austrália | Não aprovado |
| África do Sul | Não registado |
| Desporto (WADA) | Não listado especificamente à data da revisão; como substância não aprovada enquadra-se na S0 † |
8Questões em aberto
- A orexin-A intranasal chega ao cérebro em humanos em quantidades significativas, e com que reprodutibilidade?
- Segurança de doses repetidas e adaptação dos recetores — nunca estudadas.
- Qualquer efeito em pessoas com sistemas de orexina intactos (adultos saudáveis, trabalhadores por turnos) — sem dados.
- Se os de pequena molécula tornam o péptido obsoleto para a narcolepsia, ou se o perfil de recetores mais amplo do péptido oferece algo distinto.
9Referências
- 1Sakurai T et al. (1998). Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. PubMed · DOI
- 2de Lecea L et al. (1998). The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA. DOI
- 3Nishino S et al. (2000). Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet. PubMed · DOI
- 4Peyron C et al. (2000). A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med. PubMed · DOI
- 5Deadwyler SA et al. (2007). Systemic and nasal delivery of orexin-A (hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates. J Neurosci. PubMed · DOI
- 6Baier PC et al. (2008). Olfactory dysfunction in patients with narcolepsy with and without REM sleep behaviour disorder. Brain. PubMed
- 7Baier PC et al. (2011). Effects of intranasal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy. Sleep Med. PubMed · DOI
- 8Weinhold SL et al. (2014). The effect of intranasal orexin-A (hypocretin-1) on sleep, wakefulness and attention in narcolepsy with cataplexy. Behav Brain Res. PubMed · DOI
As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
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