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Hirudin

hirudin (natives Peptid des Blutegels); rekombinante Analoga lepirudin (Refludan) und desirudin (Iprivask, Revasc). Das verwandte synthetische Analogon bivalirudin (Angiomax) hat ein eigenes Profil (#131)

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Hinweis zu diesem Profil. Lepirudin und desirudin waren zugelassene verschreibungspflichtige Arzneimittel. Beide wurden von ihren Herstellern eingestellt, und die europäische Zulassung von lepirudin wurde zurückgezogen, sodass diese Seite Arzneimittel beschreibt, die weitgehend historisch sind. Bivalirudin (#131) bleibt verfügbar und hat den größten Teil des klinischen Terrains übernommen. Nichts hier ist eine Anleitung zur Anwendung von Antikoagulanzien: Dies sind Krankenhausmedikamente, die unter Laborüberwachung und ohne Antidot gegeben werden.

1Was es ist

Hirudin ist der Grund, warum Blutegel funktionieren. Medizinische Blutegel werden seit mindestens zweitausend Jahren zum Blutentzug verwendet, und die praktische Beobachtung, dass ein Blutegelbiss nach dem Ablösen des Tieres noch Stunden blutet, wurde 1884 erklärt, als John Haycraft in Blutegelsekreten ein Antikoagulans fand. Fritz Markwardt isolierte und charakterisierte hirudin in den 1950er-Jahren und bestimmte seine Struktur, womit es als der stärkste bekannte natürliche Hemmstoff von Thrombin etabliert war — es bindet mit einer Dissoziationskonstante im femtomolaren Bereich, was etwa so fest ist, wie Protein-Protein-Wechselwirkungen werden können.

Thrombin ist das Enzym im Zentrum der Gerinnung. Heparin, das Arbeitspferd unter den Antikoagulanzien, wirkt nicht direkt auf Thrombin; es wirkt, indem es Antithrombin beschleunigt, und hat dadurch zwei wichtige Schwächen. Es kann Thrombin, das bereits in einem Gerinnsel gebunden ist, nicht inaktivieren, und bei einigen Patienten löst es eine Immunreaktion gegen Komplexe aus Heparin und Plättchenfaktor 4 aus, die paradoxerweise Thrombosen verursacht — die heparininduzierte Thrombozytopenie, kurz HIT. Ein direkter Thrombinhemmer löst beide Probleme, und das ist die klinische Nische, für die Hirudin-Analoga entwickelt wurden.

Die rekombinante Technik brachte zwei Produkte. Lepirudin wurde Ende der 1990er-Jahre speziell für die HIT mit Thrombose zugelassen — eine Situation, in der Patienten dringend eine Antikoagulation benötigen und kein Heparin erhalten können. Desirudin wurde zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach Hüftgelenkersatz zugelassen. Keines von beiden überlebte kommerziell. Der Hersteller von lepirudin stellte es 2012 ein, und die europäische Zulassung wurde zurückgezogen; desirudin wurde nie in nennenswertem Umfang vermarktet. Argatroban und bivalirudin (#131) — ein synthetisches Peptid aus 20 Aminosäuren, das aus den Bindungsmotiven von hirudin entworfen wurde, mit reversibler Bindung und kürzerer — besetzten stattdessen das Feld.

Zu beachten ist, dass natives hirudin an Tyrosin 63 sulfatiert ist; die rekombinanten Versionen sind es nicht, was die Affinität etwas verringert. "Hirudin" in der Forschungsliteratur kann sich auf beides beziehen.

2Wie es vermutlich wirkt

Bivalente Thrombinbindung. Der C-terminale Schwanz von hirudin bindet an Exosit 1 von Thrombin, die Stelle, mit der Thrombin normalerweise Fibrinogen greift; die N-terminale Domäne besetzt das katalytische Zentrum. Beides gleichzeitig zu besetzen erzeugt die außergewöhnliche Affinität und macht die Hemmung über klinische Zeiträume faktisch irreversibel.
Unabhängigkeit von Kofaktoren. Anders als Heparin benötigt hirudin kein Antithrombin. Es hemmt freies und gerinnselgebundenes Thrombin gleichermaßen und wird nicht von Plättchenfaktor 4 neutralisiert, der aus aktivierten Thrombozyten freigesetzt wird — genau deshalb wirkt es bei HIT.
Nachgeschaltete Folgen. Die Blockade von Thrombin verhindert die Spaltung von Fibrinogen, die Aktivierung der Faktoren V, VIII und XIII sowie die thrombinvermittelte Thrombozytenaktivierung. Die Wirkung ist breit, und es gibt kein Antidot: Ein Äquivalent zu Protamin existiert nicht.
Renale Ausscheidung. Beide Analoga werden im Wesentlichen unverändert über die Niere ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz kumulieren sie, was der Mechanismus hinter einem erheblichen Teil der Blutungsereignisse unter lepirudin war und der Grund, warum die Dosierungsempfehlungen nach der Zulassung nach unten korrigiert wurden.
Der Gerinnungshemmer des Blutegels und das Molekül, aus dem bivalirudin abgeleitet wurde. Es bindet Thrombin nahezu irreversibel – wirksam, aber ohne einfachen Rückweg, wenn eine Blutung einsetzt.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A (historical standard of care)

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Die prospektiven Studien HAT-1, HAT-2 und HAT-3 untersuchten lepirudin bei Patienten mit bestätigter HIT unter Verwendung historischer Kontrollen und berichteten über verringerte Raten des zusammengesetzten Endpunkts aus Tod, Amputation und neuen thromboembolischen Komplikationen im Vergleich zu Kontrollkohorten (Greinacher 1999, Circulation; Greinacher 1999, Blood; Lubenow 2005, Blood). Diese Studien waren nicht gegen einen aktiven Vergleichsarm randomisiert — Patienten mit HIT auf fortgesetztes Heparin zu randomisieren wäre nicht akzeptabel gewesen —, sodass die Evidenz aus prospektiven Kohorten mit historischem Vergleich besteht, was für diese Indikation die praktische Obergrenze ist. [2][3][4]
Bewertet A (modest benefit, more bleeding)

Akute Koronarsyndrome

Große randomisierte Studien verglichen hirudin mit Heparin bei instabiler Angina und Myokardinfarkt. GUSTO-IIb (n≈12,000) fand einen kleinen frühen Vorteil, der nach 30 Tagen nicht anhielt (GUSTO IIb Investigators 1996, NEJM). OASIS-2 (n≈10,000) berichtete über eine Verringerung von kardiovaskulärem Tod oder Myokardinfarkt unter hirudin gegenüber Heparin, zum Preis von mehr schweren, transfusionsbedürftigen Blutungen (OASIS-2 Investigators 1999, Lancet). Die Studien TIMI-9 und GUSTO-IIa wurden wegen eines Übermaßes an intrakraniellen Blutungen bei den zunächst gewählten Dosen frühzeitig abgebrochen, was die Dosierung im Fachgebiet neu justierte. Das Gesamtbild — marginaler Wirksamkeitsgewinn, klarer Blutungsnachteil, kein Antidot — ist der Grund, warum Hirudine Heparin in der Koronarversorgung nie verdrängten.

Thromboseprophylaxe nach Hüftgelenkersatz

Randomisierte Studien mit desirudin gegenüber unfraktioniertem Heparin und gegenüber enoxaparin bei elektivem Hüftgelenkersatz berichteten über niedrigere Raten venographisch nachgewiesener tiefer Venenthrombosen unter desirudin (Eriksson 1997, NEJM; Eriksson 1997, Lancet). Evidenz guter Qualität für ein Produkt, das anschließend nicht vermarktet wurde. [7]

Medizinische Blutegeltherapie

Lebende medizinische Blutegel sind in den Vereinigten Staaten als Medizinprodukt freigegeben und werden in der rekonstruktiven und Replantationschirurgie eingesetzt, um venöse Stauungen in Lappen und wieder angesetzten Fingern zu entlasten, wobei die Kombination aus Blutentzug und anhaltender Blutung aus der Bissstelle die therapeutische Wirkung ist. Fallserien und kleine Studien stützen diese spezielle chirurgische Anwendung. Blutegeltherapie bei Arthrose wurde in kleinen randomisierten Studien mit berichtetem Nutzen für die Symptome untersucht, bei im Allgemeinen geringer methodischer Qualität; dies ist keine Evidenz für hirudin als pharmakologischen Wirkstoff.
Bewertet D/—

Topische und orale "Hirudin"-Produkte

Cremes und Nahrungsergänzungsmittel, die mit Bezug auf hirudin oder Blutegelextrakt vermarktet werden, haben keine glaubwürdige Evidenz für eine systemische antikoagulatorische Wirkung; ein Peptid aus 65 Aminosäuren ist oral nicht bioverfügbar.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Häufig (Literatur). Blutungen sind die vorherrschende und erwartete unerwünschte Wirkung — Blutungen an Injektions- und Punktionsstellen, Hämatome, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen, transfusionsbedürftige Anämie. Die Raten schwerer Blutungen in den Koronarstudien waren durchgängig höher als unter Heparin.

Schwerwiegend / Warnhinweise. Intrakranielle Blutungen, die zwei frühe Studien bei den zunächst gewählten Dosen beendeten; tödliche Blutungen; Kumulation und Überdosierung bei Niereninsuffizienz, die wichtigste Dosierungsgefahr, wobei lepirudin bei erheblicher Nierenfunktionsstörung eine deutliche Dosisreduktion oder Vermeidung erforderte. Es gibt kein Antidot — die Behandlung von Blutungen ist unterstützend, wobei die Hämofiltration nur begrenzten Wert hat.

Aus der Community

Anwendung in der Community: für die pharmazeutischen Analoga praktisch keine dokumentiert — dies sind intravenöse oder im Krankenhaus verabreichte subkutane Antikoagulanzien, die eine Laborüberwachung erfordern, und beide sind nicht mehr am Markt. Blutegeltherapie und topische Produkte mit Blutegelextrakt haben durchaus Verbraucheranwendung; die erste sollte von einer pharmakologischen Antikoagulation unterschieden werden, und die zweiten haben keine Evidenz hinter sich.

Immunogenität. Antikörper gegen hirudin entwickelten sich bei einem großen Teil der mit lepirudin behandelten Patienten — berichtet bei etwa 40–70% unter längerer Behandlung. Die meisten waren nicht neutralisierend, und einige verstärkten und verlängerten die antikoagulatorische Wirkung paradoxerweise, indem sie die renale Ausscheidung verzögerten, was eine engere aPTT-Überwachung erforderte, je länger die Behandlung andauerte. Bei erneuter Exposition zuvor behandelter Patienten wurde über schwere anaphylaktische Reaktionen, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet, was zu einem ausdrücklichen Warnhinweis gegen eine erneute Exposition führte.

Theoretisch. Kreuzreaktivität zwischen Hirudin-Analoga bei erneuter Exposition; Zusammenhang zwischen Antikörperstatus und effektiver .

Wechselwirkungen. additives Blutungsrisiko mit Thrombolytika, Thrombozytenaggregationshemmern, anderen Antikoagulanzien und NSAR — in den Koronarstudien, die hirudin mit Streptokinase oder Alteplase kombinierten, traten die intrakraniellen Blutungen auf. Hirudine verlängern aPTT, INR und Thrombinzeit, was die Überwachung anderer Antikoagulanzien verfälscht und die Umstellung auf warfarin erschwert.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Diese folgen den zugelassenen Fachinformationen und den Studienprotokollen, und dies ist eine Wirkstoffklasse, bei der die Überwachung nicht optional ist:

MarkerWarum er beobachtet wird
aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit)der Routine-Überwachungstest für beide Produkte, mit einem Zielverhältnis von etwa 1.5–2.5-fach des Ausgangswerts; kontrolliert 4 Stunden nach Beginn und nach jeder Änderung der Infusionsrate. Ihr Zusammenhang mit der Hirudin-Konzentration ist bei hohen Spiegeln nicht linear, was eine bekannte Einschränkung ist.
Ecarin-Gerinnungszeitder genauere Test für die Konzentration direkter Thrombinhemmer, verwendet in der Forschung und, wo verfügbar, klinisch.
Thrombozytenzahldie definierende Messgröße bei HIT; die Erholung der Thrombozytenzahl ist das Signal, dass die Diagnose richtig war und die Behandlung wirkt.
Hämoglobin und HämatokritBlutungen sind die wichtigste unerwünschte Wirkung und können okkult sein.
Kreatinin und eGFRbeide Arzneimittel werden renal ausgeschieden und kumulieren; dies ist der wichtigste Sicherheitsparameter und derjenige, der am häufigsten übersehen wird.
INRwird von Hirudinen unabhängig von einer Warfarinwirkung verlängert, was die Umstellung auf eine orale Antikoagulation wirklich schwierig macht und eine dokumentierte Fehlerquelle ist.
Antikörper gegen hirudinnicht routinemäßig verfügbar, aber die Erklärung für eine unerwartet verlängerte Wirkung während einer längeren Behandlung.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Beide Produkte waren Artikel der Krankenhausapotheke, geliefert als lyophilisiertes Pulver zur mit Wasser für Injektionszwecke oder Kochsalzlösung, dann weiter verdünnt für die Infusion, unmittelbar vor der Anwendung zubereitet und gemäß Fachinformation verworfen. Die Dosierung von lepirudin erfolgte gewichtsbezogen und nach aPTT angepasst, mit einem Zielverhältnis von etwa 1.5–2.5-fach der Kontrolle, kontrolliert vier Stunden nach jeder Änderung der Infusionsrate; desirudin war eine feste subkutane Dosis von 15 mg mit aPTT-Überwachung und Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz. Die in der Literatur dokumentierten praktischen Gefahren waren Rechenfehler bei der gewichtsbezogenen Dosierung und das Versäumnis, die Dosis an die Nierenfunktion anzupassen. Keines der Produkte wird derzeit vermarktet, sodass dieser Abschnitt historisch und nicht praktisch zu verstehen ist.

6Häufig zusammen untersucht mit

Bivalirudin (#131), das verbliebene synthetische, von hirudin abgeleitete Analogon und der direkte Nachfolger; argatroban, der kleinmolekulare direkte Thrombinhemmer, der die HIT-Indikation übernahm und hepatisch ausgeschieden wird, was ihn bei Niereninsuffizienz vorzuziehen macht; dabigatran als der orale direkte Thrombinhemmer, der von derselben pharmakologischen Idee abstammt; fondaparinux, Heparin und enoxaparin als die Vergleichssubstanzen im gesamten Studienprogramm.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenLepirudin (Refludan) war von der FDA für die HIT mit Thrombose zugelassen; 2012 vom Hersteller eingestellt und nicht mehr vermarktet. Desirudin (Iprivask) war von der FDA zur Thromboseprophylaxe nach Hüftgelenkersatz zugelassen; eingestellt. Lebende medizinische Blutegel sind als Medizinprodukt der Klasse II freigegeben
Europäische UnionRefludan war von der EMA zugelassen; die Zulassung wurde zurückgezogen. Die Zulassung von Revasc (desirudin) wurde ebenfalls zurückgezogen †
Vereinigtes KönigreichZuvor entsprechend der EU zugelassen; nicht mehr vermarktet †
AustralienDerzeit nicht vermarktet †
SüdafrikaDerzeit nicht registriert †
SportNicht von der WADA verboten. Antikoagulanzien sind nicht leistungssteigernd und nicht gelistet

8Offene Fragen

  • Warum scheiterten zwei gut belegte Produkte kommerziell — Blutungsprofil, fehlendes Antidot, das Erscheinen von argatroban und bivalirudin oder die geringe Größe des HIT-Markts?
  • Hat die verstärkte antikoagulatorische Wirkung durch nicht neutralisierende Antikörper gegen hirudin ein nutzbares Analogon im Design antikörperbasierter Antikoagulanzien?
  • Gibt es weitere pharmakologisch nützliche Bestandteile im Blutegelspeichel, der über hirudin hinaus Dutzende antihämostatische und entzündungshemmende Proteine enthält?
  • Was ist der tatsächliche Mechanismus des Symptomnutzens der Blutegeltherapie bei Arthrose, falls er real ist?

9Quellen

  1. 1Markwardt F (1991). Hirudin and derivatives as anticoagulant agents. Thromb Haemost. PubMed
  2. 2Greinacher A et al. (1999). Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation. PubMed · DOI
  3. 3Greinacher A et al. (1999). Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. PubMed · DOI
  4. 4Lubenow N et al. (2005). Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of three prospective studies. Blood. PubMed · DOI
  5. 5The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Investigators (1996). A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. NEJM. PubMed
  6. 6Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators (1999). Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation. Lancet. PubMed
  7. 7Eriksson BI et al. (1997). A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. NEJM. PubMed · DOI
  8. 8European Medicines Agency. Refludan EPAR — withdrawal of marketing authorisation. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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