Hirudin
hirudin (peptide natif de sangsue) ; analogues recombinants lépirudine (Refludan) et désirudine (Iprivask, Revasc). L'analogue synthétique apparenté bivalirudin (Angiomax) a son propre profil (n°131)
1De quoi il s'agit
L'hirudin est la raison pour laquelle les sangsues fonctionnent. Les sangsues médicinales ont été utilisées pour les saignées depuis au moins deux mille ans, et l'observation pratique selon laquelle une morsure de sangsue saigne pendant des heures après le détachement de l'animal a été expliquée en 1884, lorsque John Haycraft a découvert un anticoagulant dans les sécrétions de sangsue. Fritz Markwardt a isolé et caractérisé l'hirudin dans les années 1950 et en a déterminé la structure, en établissant qu'il s'agissait de l'inhibiteur naturel de la thrombine le plus puissant connu — se liant avec une constante de dissociation de l'ordre du femtomolaire, soit à peu près la limite des interactions protéine–protéine.
La thrombine est l'enzyme au centre de la coagulation. L'héparine, l'anticoagulant de référence, n'agit pas directement sur la thrombine ; elle agit en accélérant l'antithrombine, et elle présente de ce fait deux faiblesses importantes. Elle ne peut pas inactiver la thrombine déjà liée au sein d'un caillot et, chez certains patients, elle déclenche une réaction immunitaire contre les complexes héparine–facteur plaquettaire 4 qui provoque paradoxalement une thrombose — la thrombopénie induite par l'héparine, ou TIH. Un inhibiteur direct de la thrombine résout les deux problèmes, et c'est la niche clinique pour laquelle les analogues de l'hirudin ont été développés.
La technologie recombinante a donné deux produits. La lépirudine a été autorisée à la fin des années 1990 spécifiquement pour la TIH avec thrombose — une situation où les patients ont besoin d'une anticoagulation urgente et ne peuvent pas recevoir d'héparine. La désirudine a été autorisée pour la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse après prothèse de hanche. Aucune n'a survécu commercialement. Le fabricant de la lépirudine l'a arrêtée en 2012 et l'autorisation européenne a été retirée ; la désirudine n'a jamais été réellement commercialisée. L'argatroban et le bivalirudin (n°131) — un peptide synthétique de 20 acides aminés conçu à partir des motifs de liaison de l'hirudin, à liaison réversible et plus courte — ont occupé la place à leur place.
Notons que l'hirudin natif est sulfaté sur la tyrosine 63 ; les versions recombinantes ne le sont pas, ce qui réduit un peu l'affinité. Dans la littérature de recherche, « hirudin » peut désigner l'un ou l'autre.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Thrombopénie induite par l'héparine
Syndromes coronariens aigus
Prophylaxie de la TVP après prothèse de hanche
Thérapie par sangsues médicinales
Produits topiques et oraux à base d'« hirudin »
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Fréquents (littérature). l'hémorragie est l'effet indésirable dominant et attendu — saignements au site d'injection et de ponction, hématome, hématurie, hémorragie digestive, anémie nécessitant une transfusion. Les taux d'hémorragies majeures dans les essais coronariens étaient systématiquement plus élevés qu'avec l'héparine.
Graves / avertissements. hémorragie intracrânienne, qui a fait arrêter deux essais précoces aux doses initialement retenues ; hémorragie fatale ; accumulation et surdosage en cas d'insuffisance rénale, le danger posologique le plus important, la lépirudine nécessitant une réduction substantielle de dose ou son évitement en cas de dysfonction rénale significative. Il n'existe aucun agent d'inversion — la prise en charge des hémorragies est symptomatique, l'hémofiltration n'ayant qu'une valeur limitée.
Rapporté par la communauté
Usage communautaire : pratiquement aucun documenté pour les analogues pharmaceutiques — ce sont des anticoagulants intraveineux ou sous-cutanés administrés à l'hôpital, nécessitant une surveillance biologique, et tous deux sont retirés du marché. La thérapie par sangsues et les produits topiques à base d'extrait de sangsue font l'objet d'un usage par les consommateurs ; la première doit être distinguée d'une anticoagulation pharmacologique, et les seconds n'ont aucune preuve à l'appui.Immunogénicité. des anticorps anti-hirudin se sont développés chez une large proportion des patients traités par lépirudine — rapportés chez environ 40–70% en cas de traitement prolongé. La plupart n'étaient pas neutralisants et certains renforçaient et prolongeaient paradoxalement l'effet anticoagulant en retardant la clairance rénale, nécessitant une surveillance plus étroite du TCA à mesure que le traitement se poursuivait. Des réactions anaphylactiques graves, y compris des cas fatals, ont été rapportées lors d'une réexposition chez des patients déjà traités, conduisant à un avertissement spécifique contre la réexposition.
Théorique. réactivité croisée entre analogues de l'hirudin lors d'une réexposition ; interaction entre le statut en anticorps et la effective.
Interactions. risque hémorragique additif avec les thrombolytiques, les antiplaquettaires, les autres anticoagulants et les AINE — c'est dans les essais coronariens associant l'hirudin à la streptokinase ou à l'altéplase que les hémorragies intracrâniennes sont apparues. Les hirudines allongent le TCA, l'INR et le temps de thrombine, ce qui fausse la surveillance d'autres anticoagulants et complique le relais par la warfarine.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Ils suivent les notices autorisées et les protocoles d'essais, et il s'agit d'une classe de médicaments où la surveillance n'est pas facultative :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| TCA (temps de céphaline activée) | le test de surveillance de routine pour les deux produits, avec un rapport cible d'environ 1.5–2.5 fois la valeur de référence ; contrôlé 4 heures après l'instauration et après chaque modification de débit. Sa relation avec la concentration d'hirudin n'est pas linéaire aux niveaux élevés, ce qui constitue une limite connue. |
| Temps de coagulation à l'écarine | le test le plus exact pour la concentration d'un inhibiteur direct de la thrombine, utilisé en recherche et en clinique lorsqu'il est disponible. |
| Numération plaquettaire | la mesure déterminante dans la TIH ; la remontée de la numération plaquettaire est le signe que le diagnostic était juste et que le traitement fonctionne. |
| Hémoglobine et hématocrite | l'hémorragie est l'effet indésirable principal et peut être occulte. |
| Créatinine et DFGe | les deux médicaments sont éliminés par voie rénale et s'accumulent ; c'est le paramètre de sécurité le plus important et celui qui est le plus souvent omis. |
| INR | allongé par les hirudines indépendamment de l'effet de la warfarine, ce qui rend le relais par anticoagulation orale réellement délicat et constitue une source d'erreur documentée. |
| Anticorps anti-hirudin | non disponibles en routine, mais l'explication d'un effet prolongé de façon inattendue au cours d'un traitement prolongé. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Les deux produits étaient des articles de pharmacie hospitalière fournis sous forme de poudre à avec de l'eau pour préparations injectables ou du sérum physiologique, puis à diluer davantage pour la perfusion, préparés immédiatement avant emploi et éliminés selon la notice. La posologie de la lépirudine était fondée sur le poids et ajustée sur le TCA avec un rapport cible d'environ 1.5–2.5 fois le témoin, contrôlé quatre heures après toute modification de débit ; la désirudine était une dose sous-cutanée fixe de 15 mg avec surveillance du TCA et réduction de dose en cas d'insuffisance rénale. Les dangers pratiques documentés dans la littérature étaient les erreurs de calcul fondées sur le poids et l'absence de réduction de dose selon la fonction rénale. Aucun des deux produits n'est actuellement commercialisé, de sorte que cette section est historique plutôt qu'opérationnelle.
6Souvent étudié avec
Bivalirudin (n°131), l'analogue synthétique dérivé de l'hirudin qui a survécu et son successeur direct ; argatroban, l'inhibiteur direct de la thrombine de petite taille moléculaire qui a repris l'indication de la TIH et dont l'élimination est hépatique, ce qui le rend préférable en cas d'insuffisance rénale ; dabigatran comme descendant oral de la même idée pharmacologique ; fondaparinux, héparine et énoxaparine comme comparateurs tout au long du programme d'essais.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | La lépirudine (Refludan) était autorisée par la FDA pour la TIH avec thrombose ; arrêtée par le fabricant en 2012 et plus commercialisée. La désirudine (Iprivask) était autorisée par la FDA pour la prophylaxie de la TVP après prothèse de hanche ; arrêtée. Les sangsues médicinales vivantes sont autorisées comme dispositif médical de classe II |
| Union européenne | Refludan était autorisé par l'EMA ; l'autorisation de mise sur le marché a été retirée. L'autorisation de Revasc (désirudine) a également été retirée † |
| Royaume-Uni | Précédemment autorisée conformément à l'UE ; plus commercialisée † |
| Australie | Non commercialisée actuellement † |
| Afrique du Sud | Non enregistrée actuellement † |
| Sport | Non interdite par la WADA. Les anticoagulants n'améliorent pas la performance et ne sont pas répertoriés |
8Questions ouvertes
- Pourquoi deux produits bien étayés ont-ils échoué commercialement — profil hémorragique, absence d'antidote, arrivée de l'argatroban et du bivalirudin, ou petite taille du marché de la TIH ?
- L'effet anticoagulant renforcé par des anticorps anti-hirudin non neutralisants a-t-il un analogue utile dans la conception d'anticoagulants fondés sur des anticorps ?
- Existe-t-il d'autres composants pharmacologiquement utiles dans la salive de sangsue, qui contient des dizaines de protéines antihémostatiques et anti-inflammatoires au-delà de l'hirudin ?
- Quel est le mécanisme réel du bénéfice symptomatique de la thérapie par sangsues dans l'arthrose, s'il est réel ?
9Références
- 1Markwardt F (1991). Hirudin and derivatives as anticoagulant agents. Thromb Haemost. PubMed
- 2Greinacher A et al. (1999). Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation. PubMed · DOI
- 3Greinacher A et al. (1999). Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. PubMed · DOI
- 4Lubenow N et al. (2005). Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of three prospective studies. Blood. PubMed · DOI
- 5The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Investigators (1996). A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. NEJM. PubMed
- 6Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators (1999). Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation. Lancet. PubMed
- 7Eriksson BI et al. (1997). A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular-weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. NEJM. PubMed · DOI
- 8European Medicines Agency. Refludan EPAR — withdrawal of marketing authorisation. PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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