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Follistatin-344

FST-344, follistatin (Vorläufer-Isoform), FS-344; verwandt: FST-315, FST-288, ACE-083 (ein auf Follistatin basierender Arzneimittelkandidat)

Wachstumshormon-Achse
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1Was es ist

Follistatin ist ein natürliches Protein. Es wurde 1987 erstmals aus der Follikelflüssigkeit der Eierstöcke als Faktor isoliert, der die Freisetzung von FSH (follikelstimulierendes Hormon) unterdrückt — daher der Name — und später als der wichtigste Neutralisator von Activin und, wichtiger noch, von Myostatin gefunden, dem Protein, das die Muskelgröße begrenzt. Tiere und Menschen, die ohne funktionsfähiges Myostatin geboren werden, haben etwa die doppelte normale Muskelmasse, weshalb alles, was es blockiert, Interesse weckt.

Das Gen bildet drei Formen. FST-344 ist das Transkript voller Länge, dessen Protein zu FST-315 gespalten wird, der im Blut zirkulierenden Version; FST-288 ist eine kürzere, gewebegebundene Version, die in der Nähe von Eierstock und Hoden verbleibt. Die Gentherapie-Studien verwendeten FST-344 genau deshalb, weil es die zirkulierende Form erzeugt und sich nicht im Fortpflanzungsgewebe anreichert.

Was als „follistatin-344“ verkauft wird, ist eine rekombinante oder synthetische Kopie dieses Proteins. Wichtig ist, dass fast alle ermutigenden Daten aus der Gentherapie stammen — einer einmaligen Injektion eines viralen Vektors, der Muskelzellen jahrelang dauerhaft Follistatin bilden lässt — und nicht aus der Injektion des Proteins selbst, das innerhalb von Stunden aus dem Blut verschwindet. Das sind sehr verschiedene Eingriffe.

2Wie es vermutlich wirkt

Abfangen von Myostatin und Activin. Follistatin bindet Myostatin, Activin A/B und GDF-11 mit hoher Affinität und verhindert, dass sie den ActRIIB-Rezeptor und die SMAD2/3-Signalübertragung aktivieren, die das Wachstum der Muskelfasern begrenzt und die Atrophie fördert.
Muskel. das Entfernen dieser Bremse erhöht die Proteinsynthese, die Fasergröße und die Aktivität der Satellitenzellen; die transgene Überexpression bei Mäusen führt zu dramatischem Muskelzuwachs.
Fortpflanzungsachse. durch die Neutralisierung von Activin verringert es die FSH-Ausschüttung aus der Hypophyse — die ursprünglich entdeckte Funktion.
Andere Gewebe. Follistatin beeinflusst den Fettstoffwechsel der Leber, Entzündung, Wundheilung und Knochen; es ist außerdem ein Marker und möglicher Vermittler bei mehreren Krebsarten, was eine zentrale Vorsicht darstellt.
Follistatin bindet Myostatin und Activin, bevor sie ihre Rezeptoren erreichen – eher ein Schwamm als ein Blocker am Rezeptor selbst. Myostatin begrenzt das Muskelwachstum, sein Abfangen löst also eine Bremse; darauf beruhen die Behauptungen zum Muskelaufbau.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Gentherapie bei Muskeldystrophie

Eine Phase-1/2a-Studie injizierte AAV1-FST344 in den Quadrizeps von sechs Erwachsenen mit Becker-Muskeldystrophie; die meisten zeigten eine größere Gehstrecke im 6-Minuten-Test und in der Biopsie über 1–2 Jahre größere Fasern und weniger Fibrose, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Mendell 2015, Mol Ther). Eine Folgestudie bei Einschlusskörperchen-Myositis berichtete ähnliche Signale (Mendell 2017, Mol Ther). Offen, klein, ohne Placebogruppe. [4][5]

Muskelwachstum bei Tieren

Die Gabe des Follistatin-Gens führte bei Mäusen zu einem starken Zuwachs der Muskelmasse, auch bei Myostatin-Knockout-Mäusen (was darauf hindeutet, dass die Blockade von Activin zur Blockade von Myostatin hinzukommt) (Lee 2007, PLoS One), und bei nichtmenschlichen Primaten mit Kraftzuwachs und ohne unerwünschte Gewebebefunde über 15 Monate (Kota 2009, Sci Transl Med). [2][3]
Bewertet A/B (negative or stopped)

Rekombinantes Protein oder auf Follistatin basierende Arzneimittel

ACE-083, ein lokal wirkendes Fusionsprotein auf Follistatin-Basis, erhöhte in Phase-2-Studien bei fazioskapulohumeraler Dystrophie und Charcot-Marie-Tooth-Krankheit das Muskelvolumen an den Injektionsstellen, verbesserte aber die Funktion nicht, und die Entwicklung wurde 2019–2020 eingestellt (Acceleron). Dies sind die einzigen kontrollierten Daten am Menschen zu verabreichtem Follistatin-Protein, und sie zeigen, dass sich größere Muskeln bei diesen Erkrankungen nicht in eine bessere Funktion übersetzten.
Bewertet C/D

Stoffwechsel- und andere Effekte

Nagetierstudien berichten über einen verbesserten Glukosestoffwechsel und weniger Leberfett bei Überexpression von Follistatin; andere Arbeiten bringen Follistatin mit Fibrose und mit dem Fortschreiten von Tumoren in Leber, Lunge und anderen Krebsarten in Verbindung, je nach Modell in beide Richtungen.

Injiziertes follistatin-344-Protein bei gesunden Menschen

Keine veröffentlichte Studie am Menschen. Die Anwendung in der Community für das Muskelwachstum beruht trotz der oben beschriebenen pharmakokinetischen Lücke auf den Ergebnissen der Gentherapie und auf Einzelberichten.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Gentherapie-Studien: Reaktionen an der Injektionsstelle, bei geringen Zahlen keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse; zu wenige Teilnehmende, um seltene Effekte zu erkennen. ACE-083: Reaktionen an der Injektionsstelle, im Allgemeinen gut verträglich.

Aus der Community

Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Kopfschmerzen; viele berichten bei den verwendeten Dosen und Zeiträumen keinen messbaren Effekt.

Theoretisch. verringertes FSH und mögliche Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Gleichgewicht der Sexualhormone; Activin ist an Wundheilung und Entzündung beteiligt, sodass eine Unterdrückung die Reparatur beeinträchtigen kann; Follistatin wird mit einigen Krebsarten in Verbindung gebracht; Risiko von Sehnenverletzungen, wenn der Muskel das Bindegewebe überwächst (eine Sorge, die in Programmen mit Myostatin-Hemmern geäußert wurde); Immunreaktionen auf ein körperfremdes rekombinantes Protein.

Wechselwirkungen. Keine etabliert. Kombinationen aus der Community mit anabolen Steroiden, IGF-1 LR3 und GH-Sekretagoga haben keine Forschungsgrundlage.

Marker, die Forschende häufig überwachen

MarkerWarum er beobachtet wird
Myostatin und Activin A (Forschungsassays)die direkten Zielstrukturen; klinisch nicht routinemäßig verfügbar.
FSH, LH, Testosteron/ÖstradiolFollistatin unterdrückt FSH über Activin; der plausibelste messbare hormonelle Effekt.
Kreatinkinase (CK)Muskelumsatz; steigt auch bei Verletzungen durch ein Missverhältnis zwischen Sehne und Muskel.
Leberenzyme (ALT, AST)Follistatin hat Wirkungen auf die Leber.
Nüchternglukose und Blutfettebei Tieren berichtete Stoffwechseleffekte.
Follistatin selbstder Ausgangswert ist messbar, aber injiziertes FST-344 lässt sich mit Standardassays nicht vom körpereigenen Protein unterscheiden.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Typischerweise als Fläschchen zu 1 mg geliefert. Mit bakteriostatischem Wasser , langsam an der Fläschchenwand herunter zugeben und vorsichtig schwenken; nicht schütteln. Die Stabilität des Proteins nach der Rekonstitution ist schlechter als bei kleinen Peptiden.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

In der Forschung: im Vergleich mit anderen Wirkstoffen des Myostatin-Signalwegs (ACE-031, bimagrumab, domagrozumab, apitegromab). In der Community: IGF-1 LR3, MGF, GH-Sekretagoga.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen; für das Compounding nicht zulässig. Die Gentherapie bleibt in Prüfung
Europäische UnionNicht zugelassen
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen †
SüdafrikaNicht registriert
Sport (WADA)Verboten (S2 — Myostatin-Hemmer und „Substanzen, die die Myostatin-Funktion verändern“ werden ausdrücklich genannt; Follistatin steht auf der Liste)

8Offene Fragen

  • Überlebt injiziertes Follistatin-Protein lange genug im Kreislauf, um überhaupt auf den Muskel zu wirken? Keine pharmakokinetischen Daten am Menschen.
  • Verbessert zusätzliche Muskelmasse durch die Blockade von Myostatin/Activin Kraft oder Funktion? ACE-083 deutet bei Dystrophien auf das Gegenteil hin.
  • Langzeiteffekte auf Fruchtbarkeit, Sehnen und Krebsrisiko.

9Quellen

  1. 1Lee SJ, McPherron AC (2001). Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  2. 2Lee SJ (2007). Quadrupling muscle mass in mice by targeting TGF-β signaling pathways. PLoS One. PubMed · DOI
  3. 3Kota J et al. (2009). Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  4. 4Mendell JR et al. (2015). A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for Becker muscular dystrophy. Mol Ther. PubMed · DOI
  5. 5Mendell JR et al. (2017). Follistatin gene therapy for sporadic inclusion body myositis improves functional outcomes. Mol Ther. PubMed · DOI
  6. 6Schneyer AL et al. (2004). Differential distribution of follistatin isoforms: application of a new FS315-specific immunoassay. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  7. 7Glasser CE et al. (2018). Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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