IGF-1 LR3

Long R3 IGF-1, LR3-IGF-I, Long arginine-3 insulin-like growth factor-1, LONG R3 IGF-I (Reagenzname)

Wachstumshormon-Achse

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Zusammenfassung

Klasse: Rekombinantes Analogon von humanem IGF-1 aus 83 Aminosäuren: die native Sequenz aus 70 Aminosäuren, bei der Glutamat-3 durch Arginin ersetzt ist, plus eine N-terminale Verlängerung um 13 Aminosäuren
Mechanismus: Aktiviert den IGF-1-Rezeptor wie natives IGF-1, bindet aber kaum an die IGF-Bindungsproteine, die es normalerweise abpuffern, sodass mehr davon länger frei und aktiv bleibt
Untersuchte Applikationswege: Zellkultur (seine vorgesehene Anwendung); subkutan und Infusion bei Ratten; subkutan und intramuskulär (Community)
Berichteter Dosisbereich: Rattenstudien: grob 0.3–3 mg/kg/Tag per Infusion oder Injektion. Community: 20–50 µg pro Tag subkutan oder intramuskulär, typischerweise in 4-Wochen-Zyklen. Beim Menschen wurde nie eine Dosis untersucht
Halbwertszeit: Natives IGF-1 frei im Plasma: ~10–20 Minuten; an IGFBP-3 gebunden ~12–15 Stunden. LR3: bei Tieren länger als freies IGF-1; die Community nennt 20–30 Stunden, was beim Menschen nicht belegt ist †
Lagerung: Lyophilisiert: kühlen oder einfrieren, vor Licht schützen. Rekonstituiert: kühlen; ein Protein dieser Größe ist empfindlicher als kleine Peptide — Schütteln und Einfrieren-Auftauen vermeiden
Rechtlicher Status: Nirgends für die Anwendung beim Menschen zugelassen; rechtmäßig nur als Laborreagenz geführt

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) ist das natürliche Hormon, das den Großteil des wachstumsfördernden Signals von Wachstumshormon überträgt. Die Leber bildet es als Reaktion auf GH, und Muskel, Knochen und andere Gewebe bilden es lokal. Im Blut ist fast das gesamte IGF-1 an Trägerproteine (IGFBPs, vor allem IGFBP-3) gebunden, die es bis zur Freisetzung inaktiv halten.

IGF-1 LR3 ist nicht natürlich. Es wurde Anfang der 1990er-Jahre von GroPep in Adelaide, Australien, als Zusatz für die Zellkultur entwickelt (Francis 1992): eine Version von IGF-1, die die Bindungsproteine im Kulturmedium nicht aufsaugen, sodass geringere Mengen die Zellen weiter wachsen lassen. Heute wird es in der Biofertigung breit eingesetzt, um Zelllinien zu züchten, die Antikörper und andere Wirkstoffe herstellen. Es wurde nie als Arzneimittel entworfen oder getestet.

Das zugelassene Arzneimittel in diesem Bereich ist natives rekombinantes IGF-1 (mecasermin, Marke Increlex), das bei Kindern mit schwerem primärem IGF-1-Mangel angewendet wird. Seine Sicherheitsbilanz ist der beste Hinweis darauf, was die Stimulation des IGF-1-Rezeptors beim Menschen bewirkt. Der Ruf von IGF-1 LR3 in der Community als „länger wirksames, stärkeres IGF-1“ folgt direkt aus seinem Design, doch es gibt keine Daten beim Menschen.

2Wie es vermutlich wirkt

Rezeptor. bindet den IGF-1-Rezeptor mit ähnlicher Affinität wie natives IGF-1 und aktiviert den PI3K/Akt/mTOR-Weg (Proteinsynthese, Zellüberleben) und MAPK (Proliferation).

Bindungsproteine. der Arginin-3-Austausch und die N-terminale Verlängerung verringern die Affinität zu IGFBPs um Größenordnungen, sodass eine gegebene Dosis weit mehr freies, für den Rezeptor verfügbares IGF-1 erzeugt als natives IGF-1.

Muskel. die IGF-1-Signalgebung stimuliert die Proliferation von Satellitenzellen und die Proteinsynthese und hemmt den Abbau; lokale IGF-1-Überexpression vergrößert Muskeln bei Nagetieren.

Insulinrezeptor. IGF-1 hat schwache Aktivität am Insulinrezeptor und starke blutzuckersenkende Wirkungen bei pharmakologischen Dosen; da die Pufferung durch Bindungsproteine entfällt, wird erwartet, dass LR3 den Blutzucker schärfer senkt.

Natives IGF-1 wird größtenteils von Bindungsproteinen festgehalten (links). LR3 mit seinem verlängerten Ende bindet kaum daran, sodass mehr den IGF-1-Rezeptor am Muskel erreicht.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet D/C

Wirkstärke im Vergleich zu IGF-1

Die maßgebliche Arbeit zeigte, dass LR3 in Zellproliferations-Assays 2- bis 3-fach wirksamer ist als IGF-1 und bei Ratten wirksamer, was auf die verringerte IGFBP-Bindung zurückgeführt wurde (Francis 1992, J Mol Endocrinol). [1]

Anabole Wirkungen bei Ratten

In katabolen Rattenmodellen (Dexamethason-Behandlung, Darmresektion, Diabetes, Stickstoffrestriktion) verbesserte die LR3-Infusion Stickstoffretention, Gewichtszunahme und Muskelprotein, im Allgemeinen stärker als natives IGF-1 in derselben Dosis (Tomas 1993, Biochem J, und verwandte Arbeiten derselben Gruppe). Gesunde erwachsene Tiere nehmen weniger zu. [2]

Nicht bewertetkeine

Daten beim Menschen

Es wurde keine klinische Studie von IGF-1 LR3 beim Menschen veröffentlicht. Alles Folgende über Wirkungen beim Menschen ist von nativem IGF-1 abgeleitet.

Bewertet A/B

Natives IGF-1 beim Menschen (Kontext)

Kurze Infusionen von rekombinantem IGF-1 verursachten bei gesunden Erwachsenen Hypoglykämie und unterdrückten Insulin (Guler 1987, NEJM). Langzeit-mecasermin bei Kindern mit IGF-1-Mangel verbessert das Wachstum, aber mit Hypoglykämie, Lipohypertrophie an den Injektionsstellen, Vergrößerung von Tonsillen und Adenoiden, intrakranieller Hypertonie und vergröberten Gesichtszügen bei einigen (Chernausek 2007, J Clin Endocrinol Metab). Beobachtungsstudien bringen höheres zirkulierendes IGF-1 mit einem mäßig erhöhten Risiko für mehrere Krebserkrankungen in Verbindung (Renehan 2004, Lancet). [3][4][5]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Keine Daten beim Menschen für LR3. Von nativem IGF-1: Hypoglykämie (das dominierende akute Risiko — IGF-1 senkt direkt die Glukose), Kopfschmerzen, Fettansammlung an der Injektionsstelle, Veränderungen von Kiefer und Gesicht, Tonsillenhypertrophie, intrakranielle Hypertonie sowie ein theoretischer und epidemiologischer Zusammenhang zwischen IGF-1-Exposition und Krebsrisiko.

Aus der Community

Symptome einer Hypoglykämie (Zittern, Schwitzen, Hunger), besonders bei Gabe ohne Nahrung, Lipohypertrophie an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Wassereinlagerungen und — anekdotisch — Bedenken zu „Wachstum“ von Darm und Organen, die sich nicht überprüfen lassen.

Theoretisch. da LR3 der Pufferung durch Bindungsproteine entkommt, werden seine blutzuckersenkenden und mitogenen Wirkungen als schärfer erwartet als bei nativem IGF-1; Wachstum eines bereits bestehenden Tumors; akromegalieähnliche Veränderungen bei anhaltend hoher Exposition; Unterdrückung des endogenen GH durch Rückkopplung.

Wechselwirkungen. additive Hypoglykämie mit Insulin, Sulfonylharnstoffen, GLP-1-Agonisten oder Fasten; GH-Sekretagoga erhöhen zusätzlich das endogene IGF-1; Glukokortikoide wirken entgegen.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Marker	Warum er beobachtet wird
Glukose nüchtern und nach der Dosis	Hypoglykämie ist das wichtigste akute Risiko; der einzige Marker mit unmittelbarer praktischer Bedeutung.
IGF-1	Standard-Immunoassays können LR3 je nach Antikörper-Epitopen zu niedrig oder zu hoch erfassen, sodass ein gemessenes IGF-1 die tatsächliche Exposition möglicherweise nicht widerspiegelt †; ein Abfall des nativen IGF-1 kann eine Unterdrückung der GH-Achse anzeigen.
IGFBP-3	sinkt tendenziell, wenn GH unterdrückt ist.
Wachstumshormon	durch IGF-1-Rückkopplung unterdrückt.
HbA1c und Lipide	längerfristige metabolische Drift.
Klinisch: Gewebeveränderungen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen oder Sehsymptome (intrakranielle Hypertonie), vergrößerte Tonsillen

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Wird üblicherweise als Fläschchen zu 1 mg geliefert, oft mit der Anweisung, in verdünnter Essigsäure statt in bakteriostatischem Wasser zu , weil das Protein bei niedrigem pH stabiler ist; einige Quellen verwenden steriles Wasser. Die Dosen liegen im Bereich von zehn Mikrogramm, daher passieren Verdünnungsfehler leicht — den Rechner verwenden und die Einheiten doppelt prüfen. Schütteln vermeiden.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

In der Community GH-Sekretagoga, GH selbst und anabole Steroide; keine dieser Kombinationen wurde untersucht. In der Zellkultur wird es mit Insulin und Transferrin als Zusatz zu serumfreiem Medium kombiniert.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen; nicht für das Compounding zulässig. Mecasermin (natives IGF-1) ist nur für schweren primären IGF-1-Mangel zugelassen
Europäische Union	Nicht zugelassen; mecasermin für dieselbe enge Indikation zugelassen
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht zugelassen; IGF-1 und Analoga sind verschreibungspflichtig (Schedule 4) †
Südafrika	Nicht registriert
Sport (WADA)	Verboten (S2 — IGF-1 und seine Analoga werden ausdrücklich genannt)

8Offene Fragen

Pharmakokinetik beim Menschen — völlig uncharakterisiert.
Ob eine IGFBP-unabhängige IGF-1-Exposition das Krebsrisiko über das hinaus erhöht, was hohes natives IGF-1 tut.
Ob lokal injiziertes LR3 irgendeine ortsspezifische Wirkung hat, wie es die Praxis in der Community annimmt, oder rein systemisch wirkt.

9Quellen

1Francis GL et al. (1992). Novel recombinant fusion protein analogues of insulin-like growth factor (IGF)-I indicate the relative importance of IGF-binding protein and receptor binding for enhanced biological potency. J Mol Endocrinol. PubMed · DOI
2Tomas FM et al. (1993). Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and especially IGF-I variants are anabolic in dexamethasone-treated rats. Biochem J. PubMed · DOI
3Guler HP, Zapf J, Froesch ER (1987). Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I in healthy adults. N Engl J Med. PubMed · DOI
4Chernausek SD et al. (2007). Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-I deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
5Renehan AG et al. (2004). Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. PubMed · DOI
6Laron Z (2001). Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone. Mol Pathol. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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