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Follistatin-344

FST-344, follistatin (precursor isoform), FS-344; related: FST-315, FST-288, ACE-083 (a follistatin-based drug candidate)

Eixo da hormona do crescimento
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1O que é

A folistatina é uma proteína natural. Foi isolada pela primeira vez do líquido folicular ovárico em 1987 como um fator que suprimia a libertação de FSH (hormona folículo-estimulante) — daí o nome — e foi mais tarde reconhecida como o principal neutralizador de ativina e, o que é importante, de miostatina, a proteína que limita o tamanho do músculo. Animais e pessoas nascidos sem miostatina funcional têm aproximadamente o dobro da massa muscular normal, razão pela qual tudo o que a bloqueia desperta interesse.

O gene produz três formas. A FST-344 é o transcrito de comprimento total cuja proteína é clivada em FST-315, a versão que circula no sangue; a FST-288 é uma versão mais curta, ligada aos tecidos, que permanece junto ao ovário e ao testículo. Os ensaios de terapia génica usaram a FST-344 precisamente porque produz a forma circulante e evita a concentração no tecido reprodutivo.

O que é comercializado como "follistatin-344" é uma cópia recombinante ou sintética desta proteína. O ponto importante é que quase todos os dados encorajadores provêm de terapia génica — uma injeção única de um vetor viral que faz as células musculares produzirem folistatina continuamente durante anos — e não da injeção da própria proteína, que desaparece do sangue em horas. São intervenções muito diferentes.

2Como se pensa que funciona

Captura de miostatina e ativina. a folistatina liga-se à miostatina, às ativinas A/B e ao GDF-11 com elevada afinidade, impedindo-as de ativar o recetor ActRIIB e a sinalização SMAD2/3 que limita o crescimento das fibras musculares e promove a atrofia.
Músculo. remover este travão aumenta a síntese proteica, o tamanho das fibras e a atividade das células satélite; a sobre-expressão transgénica em ratinhos produz um ganho muscular dramático.
Eixo reprodutivo. ao neutralizar a ativina, reduz a secreção de FSH pela hipófise — a função originalmente descoberta.
Outros tecidos. a folistatina influencia o metabolismo da gordura hepática, a inflamação, a cicatrização de feridas e o osso; é também um marcador e possível mediador em vários cancros, o que é uma cautela central.
A folistatina liga-se à miostatina e à activina antes de estas chegarem aos seus recetores — uma esponja, e não um bloqueador no próprio recetor. A miostatina limita o crescimento muscular, pelo que removê-la levanta um travão, o que está na base das alegações sobre músculo.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Terapia génica na distrofia muscular

Um ensaio de fase 1/2a injetou AAV1-FST344 no quadricípite de seis adultos com distrofia muscular de Becker; a maioria mostrou aumento da distância percorrida no teste de marcha de 6 minutos e, na biópsia, fibras maiores e menos fibrose ao longo de 1–2 anos, sem acontecimentos adversos graves (Mendell 2015, Mol Ther). Um seguimento na miosite com corpos de inclusão relatou sinais semelhantes (Mendell 2017, Mol Ther). Aberto, pequeno, sem grupo de placebo. [4][5]

Crescimento muscular em animais

A administração do gene da folistatina produziu grandes aumentos da massa muscular em ratinhos, incluindo ratinhos knockout para a miostatina (o que indica que o bloqueio da ativina se soma ao bloqueio da miostatina) (Lee 2007, PLoS One), e em primatas não humanos, com ganhos de força e sem achados adversos nos tecidos ao longo de 15 meses (Kota 2009, Sci Transl Med). [2][3]
Grau A/B (negative or stopped)

Proteína recombinante ou fármacos baseados na folistatina

O ACE-083, uma proteína de fusão de ação local baseada na folistatina, aumentou o volume muscular nos locais injetados em ensaios de fase 2 na distrofia facioescapuloumeral e na doença de Charcot-Marie-Tooth, mas não melhorou a função, e o desenvolvimento foi descontinuado em 2019–2020 (Acceleron). Estes são os únicos dados humanos controlados sobre proteína folistatina administrada, e mostram que um músculo maior não se traduziu em melhor função nessas doenças.
Grau C/D

Efeitos metabólicos e outros

Estudos em roedores relatam melhor metabolismo da glicose e menos gordura hepática com a sobre-expressão da folistatina; outros trabalhos associam a folistatina à fibrose e à progressão tumoral no fígado, no pulmão e noutros cancros, em ambos os sentidos, consoante o modelo.

Proteína follistatin-344 injetada em pessoas saudáveis

Nenhum estudo humano publicado. O uso na comunidade para o crescimento muscular assenta nos resultados da terapia génica e em anedotas, apesar da lacuna farmacocinética acima descrita.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Ensaios de terapia génica: reações no local de injeção, sem acontecimentos adversos graves em números pequenos; participantes insuficientes para detetar efeitos pouco frequentes. ACE-083: reações no local de injeção, geralmente bem tolerado.

Reportado pela comunidade

dor e inchaço no local de injeção, fadiga, dor de cabeça; muitos não relatam qualquer efeito mensurável com as doses e durações usadas.

Teórico. FSH reduzida e possíveis efeitos na fertilidade e no equilíbrio das hormonas sexuais; a ativina está envolvida na cicatrização de feridas e na inflamação, pelo que a sua supressão pode comprometer a reparação; a folistatina está implicada em alguns cancros; risco de lesão dos tendões se o músculo crescer mais do que o tecido conjuntivo (uma preocupação levantada nos programas de inibidores da miostatina); reações imunitárias a uma proteína recombinante estranha.

Interações. nenhuma estabelecida. As combinações da comunidade com esteroides anabolizantes, IGF-1 LR3 e da GH não têm base em investigação.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

MarcadorPorque é vigiado
Miostatina e ativina A (ensaios de investigação)os alvos diretos; não disponíveis de rotina em clínica.
FSH, LH, testosterona/estradiola folistatina suprime a FSH através da ativina; o efeito hormonal mensurável mais plausível.
Creatina cinase (CK)renovação muscular; também aumenta em lesões por desajuste tendão-músculo.
Enzimas hepáticas (ALT, AST)a folistatina tem ações hepáticas.
Glicose em jejum e lípidosefeitos metabólicos relatados em animais.
A própria folistatinao valor de base é mensurável, mas a FST-344 injetada não se distingue da proteína nativa nos ensaios habituais.

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5Reconstituição e manuseamento

Tipicamente fornecida em frascos liofilizados de 1 mg. com , adicionar lentamente pela parede do frasco e rodar suavemente; não agitar. A estabilidade da proteína após a reconstituição é pior do que a dos péptidos pequenos.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

Em investigação: comparada com outros agentes da via da miostatina (ACE-031, bimagrumab, domagrozumab, apitegromab). Na comunidade: IGF-1 LR3, MGF, secretagogos da GH.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovada pela FDA; não elegível para manipulação. A terapia génica continua experimental
União EuropeiaNão autorizada
Reino UnidoNão licenciada
AustráliaNão aprovada †
África do SulNão registada
Desporto (WADA)Proibida (S2 — os inibidores da miostatina e os "agentes que modificam a função da miostatina" são explicitamente nomeados; a folistatina consta da lista)

8Questões em aberto

  • A proteína folistatina injetada sobrevive o tempo suficiente na circulação para afetar o músculo? Sem dados farmacocinéticos em humanos.
  • O músculo extra resultante do bloqueio da miostatina/ativina melhora a força ou a função? O ACE-083 sugere que não nas distrofias.
  • Efeitos a longo prazo na fertilidade, nos tendões e no risco de cancro.

9Referências

  1. 1Lee SJ, McPherron AC (2001). Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  2. 2Lee SJ (2007). Quadrupling muscle mass in mice by targeting TGF-β signaling pathways. PLoS One. PubMed · DOI
  3. 3Kota J et al. (2009). Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. PubMed · DOI
  4. 4Mendell JR et al. (2015). A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for Becker muscular dystrophy. Mol Ther. PubMed · DOI
  5. 5Mendell JR et al. (2017). Follistatin gene therapy for sporadic inclusion body myositis improves functional outcomes. Mol Ther. PubMed · DOI
  6. 6Schneyer AL et al. (2004). Differential distribution of follistatin isoforms: application of a new FS315-specific immunoassay. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  7. 7Glasser CE et al. (2018). Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. PubMed · DOI

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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25/10/2026Profile published — awaiting medical review

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