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Dulaglutide

Trulicity, LY2189265

Stoffwechsel & Gewicht
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Hinweis zu diesem Profil. Dulaglutide ist ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel bei Typ-2-Diabetes und keine reine Forschungssubstanz. Diese Seite erklärt die veröffentlichte Wissenschaft. Die Anwendung außerhalb einer Verschreibung — es ist nicht zur Gewichtsabnahme zugelassen — birgt reale Risiken, die unten besprochen werden.

1Was es ist

Dulaglutide ist der einmal wöchentlich angewendete GLP-1-Rezeptoragonist von Eli Lilly, 2014 in den USA und der EU zugelassen und als Trulicity verkauft. Seine Konstruktion unterscheidet sich von semaglutide oder liraglutide. Statt eine Fettsäurekette anzufügen, damit das Peptid an Albumin haftet, hat Lilly zwei Kopien einer veränderten GLP-1-Sequenz an den „Schwanz“ (Fc-Region) eines menschlichen IgG4-Antikörpers fusioniert. Das Antikörperfragment ist zu groß, um von den Nieren gefiltert zu werden, und wird vom körpereigenen Antikörper-Rückgewinnungssystem recycelt, was eine von etwa fünf Tagen ergibt. Der GLP-1-Teil ist so verändert, dass er dem Enzym DPP-4 widersteht, und der Fc-Teil ist so konstruiert, dass er keine Aktivierung von Immunzellen auslöst.

Es war mehrere Jahre lang das weltweit meistverkaufte GLP-1-Arzneimittel, bevor semaglutide und tirzepatide es überholten. Es bewirkt weniger Gewichtsverlust als diese beiden und ist zur Blutzuckerkontrolle und zur Senkung des kardiovaskulären Risikos zugelassen, nicht zur Gewichtsregulierung.

2Wie es vermutlich wirkt

Der Mechanismus von Dulaglutide entspricht dem üblichen Profil eines GLP-1-Rezeptoragonisten:

Bauchspeicheldrüse. erhöht die glukoseabhängige Insulinsekretion, stellt einen Teil der Insulinantwort der ersten Phase wieder her und unterdrückt unangemessen hohes Glukagon.
Magen. verlangsamt die Magenentleerung, überwiegend früh in der Behandlung; der Effekt lässt bei fortgesetzter wöchentlicher Exposition nach (Tachyphylaxie), was ein Grund dafür ist, dass die Gewichtswirkung mäßig ist.
Gehirn. verringert Appetit und Nahrungsaufnahme über zentrale GLP-1-Rezeptoren, obwohl das große Fusionsprotein die Appetitzentren des Gehirns vermutlich weniger leicht erreicht als kleinere Analoga — eine mögliche Erklärung für den geringeren Gewichtsverlust.
Herz-Kreislauf-System. der Nutzen in der REWIND-Studie wird Effekten auf Blutdruck, Blutfette, Gewicht, Entzündung und Gefäßbiologie statt allein der Glukose zugeschrieben; der Mechanismus wird weiter untersucht.
GLP-1, fusioniert an ein Antikörperfragment, was eine einmal wöchentliche Gabe ermöglicht. Senkt die Glukose und, in einer kardiovaskulären Endpunktstudie, die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes

Das AWARD-Programm (AWARD-1 bis AWARD-11) prüfte Dulaglutide gegen Placebo, Metformin, Sitagliptin, exenatide, Insulin glargin und liraglutide. Typische Senkungen des HbA1c betrugen 0.8–1.6 Prozentpunkte. In AWARD-6 war 1.5 mg wöchentlich nicht unterlegen gegenüber liraglutide 1.8 mg täglich (Dungan 2014, Lancet). AWARD-11 zeigte, dass die höheren Dosen 3 mg und 4.5 mg gegenüber 1.5 mg etwa 0.2–0.3 weitere Prozentpunkte HbA1c-Senkung und zusätzlich 1–2 kg Gewichtsverlust bringen (Frias 2021, Diabetes Care), was 2020 zur Zulassung dieser Dosen führte. [1][4]

Kardiovaskuläre Ergebnisse

REWIND (n=9,901, Typ-2-Diabetes, nur ~31% mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung — eine Population mit geringerem Risiko als in den meisten solchen Studien) fand über einen medianen Zeitraum von 5.4 Jahren eine relative Verringerung der schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse um 12% (Hazard Ratio 0.88), vor allem durch weniger nicht tödliche Schlaganfälle (Gerstein 2019, Lancet). Dies stützt eine Indikation im Etikett zur Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mit oder ohne bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung. [2][3]
Bewertet A (secondary)

Nierenergebnisse

In einer Sekundäranalyse von REWIND verringerte Dulaglutide einen zusammengesetzten Nierenendpunkt, überwiegend durch weniger neu aufgetretene Makroalbuminurie (Gerstein 2019, Lancet, explorative Analyse). [2][3]
Bewertet A (modest)

Gewicht

Die Gewichtsveränderung in den AWARD-Studien lag über 36–52 Wochen typischerweise bei −2 bis −3 kg mit 1.5 mg und bei etwa −4 bis −4.7 kg mit 4.5 mg. Es gibt keine Studien bei Adipositas ohne Diabetes, und das Arzneimittel ist nicht zur Gewichtsregulierung zugelassen. Im direkten Vergleich mit semaglutide (SUSTAIN-7) bewirkte semaglutide eine stärkere Senkung von HbA1c und Gewicht (Pratley 2018, Lancet Diabetes Endocrinol). [5]

Kinder und Jugendliche

AWARD-PEDS (n=154, Alter 10–17 Jahre mit Typ-2-Diabetes) zeigte nach 26 Wochen Senkungen des HbA1c gegenüber Placebo ohne Effekt auf den BMI (Arslanian 2022, NEJM), was die Zulassung bei Kindern stützt. [6]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (häufig). Übelkeit (~12–29% je nach Dosis, überwiegend in den ersten Wochen), Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Dyspepsie, Müdigkeit; Reaktionen an der Injektionsstelle sind selten. Gastrointestinale Ereignisse nehmen mit den Dosen 3 mg und 4.5 mg zu.

Schwerwiegend / Warnhinweise im Etikett. Boxed Warning (Warnhinweis im Kasten) wegen C-Zell-Tumoren der Schilddrüse bei Nagetieren, kontraindiziert bei persönlicher oder familiärer Vorgeschichte eines medullären Schilddrüsenkarzinoms oder MEN2; Pankreatitis (selten); Hypoglykämie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen; akutes Nierenversagen durch Dehydrierung; schwere Überempfindlichkeit; Gallenblasenerkrankung; Komplikationen einer diabetischen Retinopathie (ein kleiner zahlenmäßiger Überschuss an Retinopathie-Ereignissen in REWIND, der das Signal bei semaglutide widerspiegelt); Anstieg der Herzfrequenz um 2–4 bpm und AV-Block ersten Grades/PR-Verlängerung in Studien; verzögerte Magenentleerung mit Aspirationsrisiko unter Narkose; eine klassenweite behördliche Prüfung zu Suizidgedanken fand keinen ursächlichen Zusammenhang. Nicht bei Typ-1-Diabetes oder in der Schwangerschaft.

Aus der Community

wenig Off-Label-Anwendung in der Community; wo darüber gesprochen wird, gilt es als „sanfterer“ wöchentlicher mit weniger Gewichtsverlust.

Immunogenität. Anti-Wirkstoff-Antikörper bei ~1–2% der Anwender, in der Regel ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit.

Wechselwirkungen. verlangsamte Aufnahme oral eingenommener Arzneimittel (Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite überwachen); additive Hypoglykämie mit Insulin und Sulfonylharnstoffen.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Gemäß der Überwachung nach dem zugelassenen Etikett und den Studienprotokollen:

MarkerWarum er beobachtet wird
HbA1c und Nüchternglukoseprimäres Maß der Wirksamkeit; Screening auf Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen.
eGFR und Kreatinineine Nierenschädigung nach gastrointestinalem Flüssigkeitsverlust ist ein im Etikett genanntes Risiko; eGFR und Albumin im Urin verfolgen auch den in REWIND beobachteten Nierennutzen.
Lipidprofil und Blutdruckkleine Verbesserungen in den Studien; relevant für den kardiovaskulären Nutzen.
Herzfrequenz und EKG (PR-Intervall)Dulaglutide erhöhte in Studien Herzfrequenz und PR-Intervall leicht; relevant für alle mit Erregungsleitungsstörungen.
Netzhautuntersuchungbei bereits bestehender diabetischer Retinopathie, gemäß dem Signal aus REWIND.
Lipase/Amylasenur bei Bauchschmerzen.
Calcitoninnur auf ärztlichen Rat, im Zusammenhang mit der Warnung vor C-Zell-Tumoren der Schilddrüse bei Nagetieren.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Geliefert als Einzeldosis-Fertigpen mit Autoinjektor oder Fertigspritze, ohne und ohne Vorbefüllen; die Nadel ist verdeckt und die Dosis fest. Kühl lagern; ein Pen, der insgesamt länger als 14 Tage bei Raumtemperatur lag, wird entsorgt. Als Fusionsprotein reagiert es empfindlicher auf Schütteln und Einfrieren als kleine Peptide. Es ist keine Form vom Graumarkt in nennenswertem Umlauf, und der Rechner ist nicht anwendbar.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Metformin, Basalinsulin (AWARD-9), SGLT2-Hemmer (AWARD-10), Sulfonylharnstoffe. Im direkten Vergleich mit liraglutide, exenatide und semaglutide. Tirzepatide löste es in Lillys Pipeline ab (die SURPASS-Studien verwendeten Dulaglutide als Vergleichssubstanz in SURPASS-J und in Beobachtungsarbeiten).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA zugelassen (Trulicity, 2014) bei Typ-2-Diabetes für Erwachsene und Kinder ≥10 Jahre sowie zur Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Die Dosen 3 mg und 4.5 mg wurden 2020 zugelassen. Zeitweilige Lieferengpässe 2022–2024 berichtet
Europäische UnionVon der EMA zugelassen (2014); Erweiterung für Kinder 2022 erteilt †
Vereinigtes KönigreichVon der MHRA zugelassen; verschreibungspflichtig
AustralienVon der TGA zugelassen; PBS-gelistet bei Typ-2-Diabetes
SüdafrikaBei der SAHPRA registriert; verschreibungspflichtig
SportVon der WADA nicht verboten (GLP-1-Agonisten Stand 2026 nicht gelistet †)

8Offene Fragen

  • Ob der von Schlaganfällen geprägte kardiovaskuläre Nutzen einen Dulaglutide-spezifischen Effekt widerspiegelt oder einen Klasseneffekt, der in einer Population mit geringerem Risiko sichtbar wurde.
  • Warum der Gewichtsverlust trotz ähnlicher Glukoseeffekte geringer ist als bei semaglutide oder tirzepatide — Größe, Eindringen ins Gehirn oder Rezeptorpharmakologie.
  • Langzeitergebnisse bei Kindern über 26 Wochen hinaus.

9Quellen

  1. 1Dungan KM et al. (2014). Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. PubMed
  2. 2Gerstein HC et al. (2019). Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Gerstein HC et al. (2019). Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  4. 4Frias JP et al. (2021). Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg versus dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. PubMed · DOI
  5. 5Pratley RE et al. (2018). Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
  6. 6Arslanian SA et al. (2022). Once-weekly dulaglutide for the treatment of youths with type 2 diabetes. NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Glaesner W et al. (2010). Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein. Diabetes Metab Res Rev. PubMed · DOI
  8. 8Eli Lilly. Trulicity prescribing information (current label). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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