IMA901 and multi-peptide vaccines
IMA901；相關的多重肽構築體 IMA950（神經膠質瘤）、IMA910（大腸直腸癌）、GAPVAC（主動個人化神經膠質瘤疫苗）、PolyPEPI、Vx-001；「TUMAP」＝腫瘤相關肽
1這是什麼
IMA901 是同世代中開發最為嚴謹的多重肽癌症疫苗，值得單獨列出檔案，因為它的失敗解答了一個問題。開發者並非憑猜測挑選抗原，而是以質譜分析讀出人類腎細胞癌組織（而非正常腎臟）實際呈現在 HLA 分子上的是哪些肽——即「HLA 配體體」——再將最具潛力的十種組合成單一固定配方的疫苗。首次接種前會給予單次低劑量 cyclophosphamide，依據的是先前觀察到此舉可耗竭調節性 T 細胞，並在第 2 期試驗中改善了結果。
這一類別在不同疾病中是同一個構想：神經膠質瘤的 IMA950、非小細胞肺癌的 Vx-001（一種端粒酶肽構築體）、大腸直腸癌的 PolyPEPI，以及更進一步的 GAPVAC——它依據每位患者自身腫瘤與 HLA 型別，從預先製造的肽庫中為其組裝專屬疫苗。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
晚期腎細胞癌
促成該試驗的第 2 期研究
免疫原性
IMA950 於神經膠質瘤
GAPVAC 與以肽庫個人化的疫苗
Vx-001 於非小細胞肺癌
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
絕大多數出現注射部位反應，主要源自 GM-CSF。類流感症狀、疲倦、低度發燒。在 IMPRINT 中，嚴重事件的樣貌以 sunitinib 為主（高血壓、疲倦、手足症候群、血球減少），加入疫苗並未使其明顯惡化。單次 300 mg/m² 的 cyclophosphamide 會造成暫時性血球減少與噁心。一項值得注意的發現：疫苗組在部分不良結果的發生率在數值上較高，且風險比並未偏向該組——提醒「耐受性良好」並不等於「無害」。社群報告
社群使用情況：基本上沒有相關記載。理論上. IMA901 的數種抗原在正常組織中也有低量表現，因此自體免疫是預期中的風險；在實際觀察到的反應強度下並未出現。
交互作用。 sunitinib（已研究，合併使用未見效益）；cyclophosphamide（刻意的預處理）；GM-CSF（佐劑）；皮質類固醇與其他免疫抑制劑預期會減弱反應。
研究者常監測的指標
來自試驗方案：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 針對多種肽的 T 細胞反應廣度與強度（ELISpot、細胞內細胞激素染色） | 這是設計中的讀出指標。反應確實被誘發；但在隨機化情境中並未預測到效益。這是從此計畫中最該帶走的一項重要警示。 |
| HLA-A*02:01 基因型 | 納入資格的門檻。 |
| cyclophosphamide 給予前後的調節性 T 細胞（CD4+CD25highFoxP3+）比例 | 用以檢驗預處理是否達成預期作用的藥效學測試。 |
| 骨髓源性抑制細胞亞群 | 在第 2 期的生物標記研究中被探討，作為無反應的預測因子。 |
| 整體存活期、無惡化存活期、RECIST 影像評估 | 試驗終點。 |
| cyclophosphamide 之後的全血球計數；使用 sunitinib 期間的血壓、甲狀腺功能與綜合代謝生化檢查 | 由主幹治療而非疫苗所驅動的安全性監測。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
以試驗藥局調製的冷藏肽溶液形式提供，採皮內注射，並於同一部位併用 GM-CSF，給藥排程前重後輕——在 IMPRINT 中，九個月內最多注射 17 次。首次接種前三天輸注 cyclophosphamide 300 mg/m²。IMA901 以 HLA-A*02:01 分型作為納入條件。並不存在自行配製、調劑或門診使用的形式，也沒有適合公開的劑量計算方式。
6常與之一同研究的化合物
Sunitinib；作為耗竭調節性 T 細胞之預處理的 cyclophosphamide；作為佐劑的 GM-CSF 與 poly-ICLC；新一代設計中的免疫檢查點抑制劑。概念相關者：gp100 肽疫苗（檔案 231）、Nelipepimut-S（檔案 232）、GV1001（檔案 233）、新抗原肽疫苗（檔案 238）——這也是此類別失敗後該領域的走向。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准；屬試驗性質。IMA901 計畫在 IMPRINT 之後終止 |
| 歐盟 | 未獲授權 |
| 英國 | 未取得許可 |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 註冊 |
| 運動 | 未列入 WADA 清單；無提升運動表現的用途 |
8尚未解答的問題
- 由共享腫瘤相關肽組成的固定組合，是否本質上就太弱？抑或腎細胞癌加上 sunitinib 本來就是錯誤的檢驗場景？
- 為什麼單組試驗與第 2 期癌症疫苗研究中的免疫反應生物標記，始終無法預測隨機化試驗的結果？
- 以肽庫個人化的做法（GAPVAC）或真正的新抗原疫苗接種（檔案 238），是解決了這個問題，還是繼承了它？
9參考文獻
- 1Rini BI et al. (2016). IMA901, a multipeptide cancer vaccine, plus sunitinib versus sunitinib alone, as first-line therapy for advanced or metastatic renal cell carcinoma (IMPRINT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. PubMed
- 2Walter S et al. (2012). Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patient survival. Nature Medicine. PubMed · DOI
- 3Hilf N et al. (2019). Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma (GAPVAC-101). Nature. PubMed · DOI
- 4Rampling R et al. (2016). A cancer research UK first time in human phase I trial of IMA950 (novel multipeptide therapeutic vaccine) in patients with newly diagnosed glioblastoma. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
- 5Weinschenk T et al. (2002). Integrated functional genomics approach for the design of patient-individual antitumor vaccines. Cancer Research. PubMed
- 6Immatics (2016). IMPRINT phase 3 results — sponsor announcement. PubMed
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10社群
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