GPE and Trofinetide
GPE：Gly-Pro-Glu、IGF-1(1–3)、glypromate。Trofinetide：NNZ-2566、甘氨酰-L-2-甲基脯氨酰-L-谷氨酸、Daybue（美国、加拿大）、Daybu（欧盟）
1这是什么
IGF-1 在脑内生成时，一种酶会切下其前三个氨基酸，即甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸。数十年来，这一片段一直被视为废弃物。1980 年代，瑞典以及后来奥克兰的研究人员发现，GPE 本身对神经元具有不依赖 IGF-1 受体的作用——它在损伤模型中保护脑细胞，并调节谷氨酸信号传导（Sara 1989；Guan 1999）。问题在于它在血液中只能维持数分钟。
Trofinetide 即在 GPE 基础上做了一处微小改动——在脯氨酸上加一个甲基——使其能够抵抗破坏 GPE 的肽酶，从而可以口服给药。它由一家新西兰公司开发，最初针对创伤性脑损伤，随后转向脆性 X 综合征和 Rett 综合征。2023 年 3 月，它在美国成为首个获批用于 Rett 综合征的治疗药物；Rett 综合征是一种罕见的遗传性神经发育障碍，主要见于女孩。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
Rett 综合征（trofinetide）
脆性 X 综合征
创伤性脑损伤（静脉注射 trofinetide）
GPE 在卒中、缺氧缺血、帕金森病模型中的研究
社区对 GPE 的使用
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（trofinetide，LAVENDER 及扩展研究）. 约 ~80% 的用药受试者出现腹泻（安慰剂组约 ~19%），常需调整剂量或使用止泻药；呕吐约 ~27%；体重减轻；发热；癫痫发作的报告率与安慰剂组相近。因不良事件停药约 ~17%。说明书建议监测水合状态和体重，若出现严重腹泻则停药。
社区报告
社区报告（GPE）. 基本没有记录。
理论推断. 除该类别共有风险外，无特定风险。
相互作用。 体外研究显示 trofinetide 是 CYP3A4 及 OATP1B1/1B3 的弱抑制剂；说明书建议与敏感的 CYP3A4 底物及某些他汀类药物合用时需谨慎 †。GPE 无相互作用数据。
研究者常监测的指标
依据 trofinetide 说明书和试验方案：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 体重和水合状态 | 腹泻和体重减轻是主要不良反应；每次随访均检查体重。 |
| 电解质（钠、钾）和肌酐 | 若腹泻持续时。 |
| RSBQ 和 CGI-I 量表 | 即试验结局指标，由照护者和临床医生填写。 |
| 癫痫发作日记 | Rett 综合征伴有癫痫发作；未观察到发作增加，但记录发作属于标准诊疗内容。 |
| GPE：无化合物特异性指标；GPE 不改变 IGF-1，IGF-1 也不是其作用的指标 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
Daybue 是现成的草莓味口服溶液（200 mg/mL），使用带刻度的注射器经口或经胃造瘘管给药；成人剂量需要较大体积（每次最多 60 mL，每日 2 次）。GPE 研究材料为冻干品；仅在实验室环境中用抑菌注射用水复溶——不存在人体操作方案。（仅限 GPE 研究用途）
6常与之一同研究的化合物
IGF-1 和 mecasermin（母体蛋白；mecasermin 本身也曾在 Rett 中进行试验，结果不一）、Cerebrolysin 和 Semax（社区中的「神经」类肽，无联合使用证据），以及 Rett 临床诊疗中的生酮饮食和抗癫痫药物。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 2023 年 3 月获 FDA 批准（Daybue），用于成人及 2 岁及以上儿童的 Rett 综合征；GPE 未获批准，也不允许用于药房配制 |
| 欧盟 | 2026 年获欧盟委员会批准（Daybu），用于 5 岁及以上 Rett 综合征患者的神经行为症状 † |
| 英国 | 截至审核日期尚未获 MHRA 许可 † |
| 澳大利亚 | 未获批准；可能可通过特殊准入计划（Special Access Scheme）获得 † |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | WADA 未专门列出；以 IGF-1 片段名义销售的 GPE 按解释可能归入 S2 类 † |
8尚未解答的问题
- GPE 和 trofinetide 的受体或结合对象仍未确定。
- Rett 中除照护者和临床医生评定量表之外的长期功能结局。
- trofinetide 是否对其他神经发育障碍有帮助（脆性 X 综合征的结果令人失望）。
- GPE 在人体中是否具有任何全身活性——从未经过检验。
9参考文献
- 1Sara VR et al. (1989). Identification of Gly-Pro-Glu (GPE), the aminoterminal tripeptide of insulin-like growth factor 1 which is truncated in brain, as a novel neuroactive peptide. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 2Guan J et al. (1999). N-terminal tripeptide of IGF-1 (GPE) prevents the loss of TH positive neurons after 6-OHDA induced nigral lesion in rats. Brain Res. PubMed · DOI
- 3Tropea D et al. (2009). Partial reversal of Rett syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
- 4Deacon RMJ et al. (2015). NNZ-2566, a novel analog of (1–3) IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome. Neuromolecular Med [verify journal]. PubMed · DOI
- 5Glaze DG et al. (2019). Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome. Neurology. PubMed · DOI
- 6Neul JL et al. (2023). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study (LAVENDER). Nat Med. PubMed · DOI
- 7Percy AK et al. (2024). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: long-term safety and efficacy results of the open-label LILAC and LILAC-2 studies [verify]. Med. PubMed
- 8Berry-Kravis E et al. (2020). A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study of trofinetide in the treatment of fragile X syndrome. Pediatr Neurol. PubMed · DOI
- 9FDA (2023). Daybue (trofinetide) prescribing information. PubMed
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