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GPE and Trofinetide

GPE: Gly-Pro-Glu, IGF-1(1–3), glypromate. Trofinetide: NNZ-2566, ácido glicil-L-2-metilprolil-L-glutâmico, Daybue (EUA, Canadá), Daybu (UE)

Cognição e neuro
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Nota sobre este perfil. O trofinetide é um medicamento sujeito a receita médica aprovado para a síndrome de Rett nos Estados Unidos (2023), no Canadá (2024) e na União Europeia (2026). O GPE, o tripéptido natural em que se baseia, não está aprovado em parte alguma e não tem uso humano estabelecido. Esta página explica a ciência publicada sobre ambos; o uso do trofinetide fora das indicações aprovadas, ou de GPE em qualquer circunstância, não é aprovado.

1O que é

Quando o IGF-1 é produzido no cérebro, uma enzima corta os seus três primeiros aminoácidos, glicina-prolina-glutamato. Durante décadas, este fragmento foi considerado um resíduo. Na década de 1980, investigadores na Suécia e mais tarde em Auckland verificaram que o próprio GPE tinha efeitos nos neurónios independentes do recetor do IGF-1 — protegia células cerebrais em modelos de lesão e modulava a sinalização do glutamato (Sara 1989; Guan 1999). O problema era que dura apenas minutos no sangue.

O trofinetide é GPE com uma pequena alteração — um grupo metilo na prolina — que o torna resistente às peptidases que destroem o GPE, permitindo a administração oral. Foi desenvolvido por uma empresa neozelandesa, originalmente para o traumatismo cranioencefálico, depois para a síndrome do X frágil e a síndrome de Rett. Tornou-se o primeiro tratamento aprovado para a síndrome de Rett, uma doença genética rara do neurodesenvolvimento que afeta sobretudo raparigas, em março de 2023 nos EUA.

2Como se pensa que funciona

Não é um mimético do IGF-1. o GPE e o trofinetide não se ligam de forma significativa ao recetor do IGF-1. O recetor é desconhecido; foram propostas interações com recetores do glutamato e efeitos na microglia.
Modelos de Rett. em ratinhos knockout para Mecp2, o trofinetide melhorou a sobrevivência, a respiração, a função motora e a densidade das espinhas dendríticas, e normalizou marcadores de neuroinflamação (Tropea 2009 — fragmento do IGF-1; Deacon 2015, Neuropharmacology — trofinetide).
Anti-inflamatório e antiapoptótico. reduz a ativação da microglia e a atividade das caspases após lesão cerebral em roedores.
Maturação sináptica. aumenta a expressão de proteínas sinápticas em sinapses imaturas, razão pela qual foram escolhidas as perturbações do neurodesenvolvimento.
Um análogo sintético da glicina-prolina-glutamato, o tripéptido clivado da extremidade do IGF-1. Atua nos astrócitos e na micróglia para atenuar a sinalização inflamatória, em vez de estimular o crescimento, e está aprovado para a síndrome de Rett.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Síndrome de Rett (trofinetide)

LAVENDER (Fase 3, n=187 raparigas e mulheres dos 5 aos 20 anos, 12 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo): o trofinetide melhorou ambos os parâmetros coprimários — o Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ), avaliado pelos cuidadores, e a Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I), avaliada pelos clínicos — face ao placebo (Neul 2023, Nat Med). As dimensões do efeito foram modestas, mas estatisticamente robustas. As extensões abertas (LILAC, LILAC-2) relataram melhoria mantida durante até ~2–3 anos; o estudo DAFFODIL alargou a administração a crianças dos 2 aos 4 anos (Percy 2024). Ensaios de Fase 2 anteriores em adolescentes/adultos e em crianças tinham sustentado a dose (Glaze 2017, 2019, Neurology). [5][6][7]
Grau B (negative)

Síndrome do X frágil

Um ensaio de Fase 2 em adolescentes e adultos com X frágil (Berry-Kravis 2020, J Neurodev Disord) mostrou sinais em algumas escalas exploratórias com a dose mais elevada, mas não levou ao prosseguimento do desenvolvimento. [8]
Grau A (negative)

Traumatismo cranioencefálico (trofinetide IV)

O ensaio INTREPID com NNZ-2566 intravenoso após TCE moderado a grave não atingiu o seu parâmetro primário †.

GPE em modelos de AVC, hipoxia-isquemia e Parkinson

Estudos em ratos mostraram neuroproteção após lesão hipóxico-isquémica e lesões por 6-OHDA (Guan 1999; Alexi 1999; Krishnamurthi 2004). Não há ensaios em humanos com o próprio GPE. [2]

Uso de GPE pela comunidade

O GPE circula ocasionalmente como péptido de investigação e é discutido para "neuroproteção" ou como fragmento do IGF-1. Não existem dados publicados em humanos de qualquer tipo. Dada a sua de minutos, é duvidoso que uma injeção tenha um efeito sistémico significativo.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (trofinetide, LAVENDER e extensões). diarreia em ~80% dos participantes tratados (vs ~19% com placebo), exigindo frequentemente ajuste de dose ou medicação antidiarreica; vómitos ~27%; perda de peso; febre; as convulsões foram relatadas em taxas semelhantes às do placebo. Descontinuação por acontecimentos adversos ~17%. O folheto recomenda monitorizar a hidratação e o peso e interromper se surgir diarreia grave.

Reportado pela comunidade

Relatado pela comunidade (GPE). essencialmente nenhum documentado.

Teórico. nenhum específico para além da classe.

Interações. o trofinetide é um inibidor fraco do CYP3A4 e do OATP1B1/1B3 ; o folheto recomenda precaução com substratos sensíveis do CYP3A4 e com determinadas estatinas †. Sem dados de interação para o GPE.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

De acordo com o folheto do trofinetide e os protocolos dos ensaios:

MarcadorPorque é vigiado
Peso corporal e estado de hidrataçãoa diarreia e a perda de peso são os principais efeitos adversos; o peso é verificado em cada consulta.
Eletrólitos (sódio, potássio) e creatininase a diarreia for persistente.
Escalas RSBQ e CGI-Ios resultados dos ensaios, preenchidos por cuidadores e clínicos.
Diário de convulsõesa síndrome de Rett inclui convulsões; não se observou aumento, mas o registo faz parte dos cuidados habituais.
Para o GPE: sem marcadores específicos do composto; o IGF-1 não é alterado pelo GPE e não é um marcador do seu efeito

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O Daybue é uma solução oral pronta a usar com sabor a morango (200 mg/mL), administrada por via oral ou por sonda de gastrostomia com uma seringa doseadora; são necessários volumes grandes (até 60 mL duas vezes por dia) nas doses de adulto. O material de investigação GPE é ; com apenas em contexto laboratorial — não existe protocolo de manuseamento em humanos. (GPE apenas para uso em investigação)

6Estudado habitualmente em conjunto com

IGF-1 e mecasermin (a proteína de origem; a própria mecasermin foi testada na síndrome de Rett com resultados mistos), Cerebrolysin e Semax (péptidos "neuro" da comunidade sem evidência em combinação), dieta cetogénica e medicamentos anticonvulsivantes nos cuidados clínicos da síndrome de Rett.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovado pela FDA em março de 2023 (Daybue) para a síndrome de Rett em adultos e crianças a partir dos 2 anos; GPE não aprovado e não permitido para manipulação magistral
União EuropeiaAprovação da Comissão Europeia em 2026 (Daybu) para os sintomas neurocomportamentais da síndrome de Rett a partir dos 5 anos †
Reino UnidoAinda não autorizado pela MHRA à data da revisão †
AustráliaNão aprovado; pode ser acessível através do Special Access Scheme †
África do SulNão registado
DesportoNão especificamente listado pela WADA; o GPE comercializado como fragmento do IGF-1 poderia ser enquadrado na interpretação da classe S2 †

8Questões em aberto

  • O recetor ou parceiro de ligação do GPE e do trofinetide continua por identificar.
  • Resultados funcionais a longo prazo na síndrome de Rett, para além das escalas de avaliação de cuidadores e clínicos.
  • Se o trofinetide ajuda noutras perturbações do neurodesenvolvimento (o X frágil foi dececionante).
  • Se o GPE tem alguma atividade sistémica em humanos — nunca testado.

9Referências

  1. 1Sara VR et al. (1989). Identification of Gly-Pro-Glu (GPE), the aminoterminal tripeptide of insulin-like growth factor 1 which is truncated in brain, as a novel neuroactive peptide. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
  2. 2Guan J et al. (1999). N-terminal tripeptide of IGF-1 (GPE) prevents the loss of TH positive neurons after 6-OHDA induced nigral lesion in rats. Brain Res. PubMed · DOI
  3. 3Tropea D et al. (2009). Partial reversal of Rett syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Deacon RMJ et al. (2015). NNZ-2566, a novel analog of (1–3) IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome. Neuromolecular Med [verify journal]. PubMed · DOI
  5. 5Glaze DG et al. (2019). Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome. Neurology. PubMed · DOI
  6. 6Neul JL et al. (2023). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study (LAVENDER). Nat Med. PubMed · DOI
  7. 7Percy AK et al. (2024). Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: long-term safety and efficacy results of the open-label LILAC and LILAC-2 studies [verify]. Med. PubMed
  8. 8Berry-Kravis E et al. (2020). A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical study of trofinetide in the treatment of fragile X syndrome. Pediatr Neurol. PubMed · DOI
  9. 9FDA (2023). Daybue (trofinetide) prescribing information. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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