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Relaxin

Relaxin-2 (a principal forma humana circulante, gene RLN2); serelaxin = relaxin-2 humana recombinante, códigos de desenvolvimento RLX030 / Reasanz (nome comercial proposto, nunca licenciado)

Cardiovascular e circulação
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1O que é

A relaxin foi descoberta na década de 1920 como a hormona que relaxa os ligamentos pélvicos na gravidez — daí o nome. Nos humanos, a relaxin-2 aumenta na gravidez e faz muito mais do que amolecer ligamentos: aumenta o débito cardíaco, aumenta o fluxo sanguíneo renal e reduz a resistência vascular, o que faz parte da forma como a circulação de uma grávida se adapta a uma segunda pessoa. É também um dos poucos sinais verdadeiramente antifibróticos do organismo.

Essa combinação tornou-a uma candidata óbvia para a insuficiência cardíaca aguda, em que o problema é a congestão, os vasos rígidos e um rim em dificuldades. A serelaxin, a versão recombinante, tornou-se um dos programas de fármacos cardiovasculares mais acompanhados da década de 2010 — e um dos fracassos mais instrutivos. Não é um composto da comunidade: só foi administrada como infusão hospitalar de 48 horas. Uso pela comunidade: praticamente nenhum documentado.

2Como se pensa que funciona

Ativa o RXFP1 (recetor 1 de péptidos da família da relaxin), um recetor acoplado à proteína G, aumentando o cAMP e o óxido nítrico.
Produz uma vasodilatação sistémica que inclui a circulação renal, aumentando o fluxo plasmático renal e a filtração glomerular — invulgar entre os vasodilatadores, que muitas vezes comprometem o rim.
Antifibrótico. reduz a sinalização do TGF-β, diminui a síntese de colagénio e aumenta a atividade das metaloproteinases da matriz, na prática dizendo ao tecido para deixar de depositar cicatriz.
Aumenta a complacência vascular (as artérias tornam-se menos rígidas), o que é distinto de simplesmente baixar a pressão.
Tem efeitos anti-inflamatórios e antiapoptóticos em modelos de lesão de órgãos.
A relaxina no recetor RXFP1. O vaso dilata e o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto o colagénio depositado no tecido se torna mais escasso — um vasodilatador e um travão da fibrose a partir do mesmo recetor.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A (positive)

Insuficiência cardíaca aguda, Fase 2

O Pre-RELAX-AHF, um ensaio aleatorizado de determinação de dose, sugeriu que a dose de 30 µg/kg/dia aliviava a dispneia e reduzia o agravamento da insuficiência cardíaca (Teerlink 2009, Lancet). [1]
Grau A (mixed)

Insuficiência cardíaca aguda, RELAX-AHF

O RELAX-AHF (n≈1,161) cumpriu um de dois parâmetros coprimários de dispneia (área sob a curva da EVA) e falhou o outro, e não mostrou diferença nos desfechos aos 60 dias para os quais tinha poder estatístico. O que chamou a atenção foi um achado secundário e inesperado: uma redução de cerca de um terço na mortalidade por todas as causas e cardiovascular aos 180 dias (Teerlink 2013, Lancet). Uma infusão de 48 horas a melhorar a sobrevivência aos seis meses era biologicamente surpreendente, e a área tratou-a como uma hipótese a testar e não como um resultado sobre o qual agir. [2]
Grau A (negative)

Insuficiência cardíaca aguda, RELAX-AHF-2

O ensaio confirmatório incluiu aproximadamente 6,500 doentes e falhou ambos os parâmetros primários: nenhuma redução da morte cardiovascular aos 180 dias e nenhuma redução do agravamento da insuficiência cardíaca até ao dia 5 (Metra 2019, NEJM). O sinal de mortalidade do RELAX-AHF não se reproduziu. O desenvolvimento para esta indicação terminou. Este é o facto mais importante sobre a serelaxin, e uma ilustração de manual de por que razão um parâmetro secundário marcante não é um achado. [3]
Grau A (negative)

Esclerose sistémica (esclerodermia)

A relaxin recombinante foi testada na fibrose cutânea da esclerose sistémica com base na fundamentação antifibrótica. Um ensaio aleatorizado controlado por placebo não encontrou benefício no índice cutâneo de Rodnan modificado, e houve preocupações de segurança renal na suspensão (Khanna 2009, Arthritis Rheum; anteriormente Seibold 2000, Ann Intern Med). [4][5]

Hipertensão portal, cirrose e doença renal

Pequenos estudos em humanos relatam aumento do fluxo sanguíneo renal e hepático e redução da pressão portal, em linha com o mecanismo. Apenas exploratório.

Fibrose cardíaca e renal, modelos de pré-eclâmpsia

Achados antifibróticos e vasoprotetores consistentes em roedores em modelos de coração, rim e pulmão. O fosso entre esta literatura animal e o RELAX-AHF-2 é, ele próprio, uma questão de investigação em aberto.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Nos grandes ensaios, a serelaxin foi bem tolerada. O achado mais comum foi a hipotensão, esperada num vasodilatador e o motivo habitual para reduzir a dose ou interromper a infusão. As taxas de eventos adversos renais e hepáticos não aumentaram em relação ao placebo no RELAX-AHF-2; a creatinina sérica tendeu, na verdade, a melhorar com o tratamento.

Reportado pela comunidade

Nenhum. Não é utilizada de forma autodirigida.

Teórico. Os efeitos da relaxin no tecido conjuntivo são a razão pela qual os ligamentos relaxam na gravidez; o que a exposição prolongada faria à integridade dos tendões e das articulações numa pessoa não grávida nunca foi estudado, e esta é a cautela óbvia contra qualquer uso informal. A sinalização antifibrótica sobrepõe-se também a vias de remodelação tecidular relevantes para a invasão tumoral.

Interações. Hipotensão aditiva com nitratos, inibidores da ECA, ARA, sacubitril/valsartan e diuréticos. Não existem estudos formais de interação para além das análises de medicação concomitante nos ensaios.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes seguem os protocolos dos ensaios:

MarcadorPorque é vigiado
Pressão arterial, com frequência durante a infusãoa hipotensão é o efeito limitante da dose e desencadeou reduções de dose previstas no protocolo.
Creatinina sérica e TFGea função renal foi um parâmetro-chave e, de forma única para um vasodilatador, tendeu a melhorar.
NT-proBNPmarcador de congestão e de stress parietal; desceu mais com serelaxin no RELAX-AHF.
Enzimas hepáticas (ALT/AST)monitorizadas nos ensaios; não surgiu nenhum sinal de excesso.
Troponinaos marcadores de lesão miocárdica foram acompanhados como parte da hipótese de proteção de órgãos.
Peso corporal e balanço hídricopadrão na insuficiência cardíaca aguda para avaliar a descongestão.
Níveis de relaxinapenas ensaios de investigação; não disponíveis clinicamente.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável como prática de consumo. A serelaxin era fornecida como material experimental para diluição e infusão intravenosa contínua durante 48 horas sob monitorização da pressão arterial, com regras de protocolo para reduzir ou interromper a infusão se a pressão sistólica descesse. Não existe formato de frasco, nenhum regime de uso geral e nenhuma predefinição da calculadora.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Na literatura da insuficiência cardíaca é discutida ao lado da nesiritide (BNP recombinante — outro vasodilatador para a insuficiência cardíaca aguda que falhou o seu ensaio confirmatório), urocortin 2 (#155), adrenomedullin (#151) e ularitide. A relaxin-3 e o recetor RXFP3 são uma história separada da neurociência, não cardiovascular.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovada pela FDA. A revisão consultiva da FDA não apoiou a aprovação; programa descontinuado após o RELAX-AHF-2 †
União EuropeiaNão autorizada; o nome proposto Reasanz nunca foi licenciado †
Reino UnidoNão licenciada
AustráliaNão aprovada
África do SulNão registada
DesportoNão listada especificamente pela WADA. Como hormona peptídica não aprovada, seria abrangida pela S0 se utilizada. Consultar a lista atual

8Questões em aberto

  • Por que razão desapareceu o sinal de mortalidade do RELAX-AHF num ensaio seis vezes maior — acaso, diferenças de população ou terapêutica de base?
  • O efeito antifibrótico é real em humanos ao longo de meses, quando nenhum ensaio adequado o testou?
  • A relaxin ajudaria na hipertensão portal ou na doença renal crónica, onde o mecanismo e os dados iniciais se alinham melhor do que na insuficiência cardíaca aguda?
  • Quais são as consequências musculoesqueléticas da ativação prolongada do RXFP1 fora da gravidez?

9Referências

  1. 1Teerlink JR et al. (2009). Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet. PubMed · DOI
  2. 2Teerlink JR et al. (2013). Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Metra M et al. (2019). Effects of serelaxin in patients with acute heart failure (RELAX-AHF-2). NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Seibold JR et al. (2000). Recombinant human relaxin in the treatment of scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. PubMed · DOI
  5. 5Khanna D et al. (2009). Recombinant human relaxin in the treatment of systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement. Arthritis Rheum. PubMed
  6. 6Bathgate RAD et al. (2013). Relaxin family peptides and their receptors. Physiol Rev. PubMed · DOI
  7. 7Conrad KP (2011). Maternal vasodilation in pregnancy: the emerging role of relaxin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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