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Pentixafor and pentixather

Pentixafor: CPCR4.2, Ga-68 pentixafor, [68Ga]boclatixafortide (DCI), Ga-68 CPCR4-2. Pentixather: Lu-177 pentixather, Y-90 pentixather, derivado iodado do pentixafor para terapêutica

Oncologia e imagiologia
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1O que é

O CXCR4 é um recetor que normalmente orienta os glóbulos brancos e as células estaminais para os tecidos que produzem a quimiocina CXCL12, incluindo a medula óssea. Muitos cancros apropriam-se dele para se alojarem na medula e noutros nichos protetores, e uma expressão elevada de CXCR4 significa geralmente pior prognóstico. O fármaco aprovado plerixafor bloqueia o CXCR4 para mobilizar células estaminais para colheita, mas é uma pequena molécula inadequada para imagiologia. Químicos alemães em Munique desenvolveram um pentapéptido cíclico com base em antagonistas do CXCR4 anteriores (a família FC131) e acoplaram-lhe DOTA para que o Ga-68 pudesse ser adicionado sem perda de afinidade; o resultado, o pentixafor, começou a ser usado em humanos por volta de 2014. Como a simples troca do Ga-68 pelo Lu-177 destruía a ligação, foi criada uma versão modificada — o pentixather — para terapêutica. O agente de imagiologia foi desde então estudado no mieloma, linfoma, leucemia, tumores sólidos, hiperaldosteronismo primário e aterosclerose, e avançou para ensaios de imagiologia de fase 3 patrocinados.

2Como se pensa que funciona

Imagiologia. o pentixafor liga-se ao CXCR4 com afinidade nanomolar (para o recetor humano; liga-se mal ao CXCR4 de ratinho, o que complica os modelos pré-clínicos). As razões tumor/fundo são elevadas porque os tecidos normais, à exceção do baço, da medula óssea e dos rins, expressam pouco CXCR4 à superfície celular.
Terapêutica. o pentixather administra radiação beta às células CXCR4-positivas — que incluem as células malignas, mas também as células estaminais hematopoiéticas normais. A terapêutica é, portanto, mieloablativa por definição: é administrada como parte de um regime de condicionamento antes de transplante autólogo ou alogénico de células estaminais, e não como tratamento isolado.
Uso endócrino. os adenomas produtores de aldosterona expressam CXCR4 juntamente com a enzima aldosterona sintase, pelo que a PET com pentixafor pode lateralizar o hiperaldosteronismo primário sem cateterismo invasivo das veias suprarrenais.
Uso vascular. o CXCR4 nas células inflamatórias e progenitoras das placas e do miocárdio enfartado fornece um sinal para a imagiologia da inflamação.
Um ligando peptídico cíclico do recetor de quimiocinas CXCR4, marcado com gálio-68 para imagem ou com lutécio-177 para terapêutica. Tem como alvo o recetor e não um tipo de tecido.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Imagiologia do mieloma múltiplo

Os primeiros estudos em humanos, em 14 doentes, mostraram captação na maioria dos doentes com doença ativa e maior contraste do que a FDG em alguns (Philipp-Abbrederis 2015, EMBO Mol Med). Séries posteriores verificaram que a PET com pentixafor era positiva em cerca de 60–70% dos doentes com mieloma, sendo complementar à FDG e não superior, com a captação a ter peso prognóstico (Lapa 2017, Theranostics; Pan 2020). [3][5]

Linfoma, incluindo o linfoma da zona marginal e o linfoma do SNC

Estudos prospetivos relatam sensibilidade muito elevada para o linfoma da zona marginal (uma doença frequentemente FDG-negativa) e para o linfoma primário do SNC, com fundo cerebral baixo (Duell 2021, J Nucl Med; Herhaus 2021 e outros). Esta é a base da designação de medicamento órfão na UE e do programa de fase 3 †. [6]

Hiperaldosteronismo primário

Estudos prospetivos em coortes chinesas e europeias relatam sensibilidade de cerca de 85–90% na lateralização de adenomas produtores de aldosterona, em comparação com o cateterismo das veias suprarrenais e o resultado cirúrgico (Ding 2020, Eur J Nucl Med Mol Imaging; Hu 2023, JAMA Netw Open, estudo prospetivo) †. [8]

Tumores sólidos

A captação é mais baixa e mais variável nos tumores sólidos (o cancro do pulmão de pequenas células, o carcinoma adrenocortical e alguns outros mostram a captação mais elevada); não é um marcador oncológico geral.
Grau B/C

Inflamação cardiovascular

Estudos piloto em humanos mostram captação na placa aterosclerótica e no miocárdio após enfarte, correlacionada com a infiltração de células inflamatórias (Thackeray 2015, JACC Cardiovasc Imaging). [7]
Grau B (small series)

Terapêutica com radioligando pentixather

No mieloma, na leucemia aguda e no linfoma de células T fortemente pré-tratados, o Lu-177 ou o Y-90 pentixather administrado como parte do condicionamento para transplante produziu ablação medular e algumas respostas, com dados de segurança de fase inicial em algumas dezenas de doentes no total (Herrmann 2016, J Nucl Med; Lapa 2017, J Nucl Med; Maurer 2019 e relatos posteriores). Sem dados aleatorizados; está em curso um programa de fase 1/2 †. [4][5]

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (imagiologia com pentixafor). nenhuma reação adversa significativa reportada nos estudos publicados; a dose de radiação é semelhante à de outros exames peptídicos com Ga-68 (~2–3 mSv). As armadilhas diagnósticas incluem a captação fisiológica no baço, na medula e nos rins e a captação em zonas de inflamação.

Literatura (terapêutica com pentixather). mielossupressão profunda e intencional que exige resgate com células estaminais; infeções e dependência transfusional durante a aplasia; a dose renal é significativa e usa-se proteção com aminoácidos; toxicidade hepática e gastrointestinal reportada em combinação com quimioterapia em dose elevada; ocorreu mortalidade relacionada com o tratamento nestas coortes de doentes muito graves. Os riscos a longo prazo (neoplasia secundária, compromisso renal) são desconhecidos, dado o pequeno número de doentes e a curta sobrevivência das populações estudadas.

Reportado pela comunidade

Uso pela comunidade. praticamente nada documentado.

Teórico. a presença de CXCR4 nas células estaminais normais significa que qualquer uso terapêutico fora de um contexto de transplante seria inseguro.

Interações. o plerixafor ou outros antagonistas do CXCR4 bloqueariam a ligação; foi reportado que os corticosteroides aumentam a expressão de CXCR4 em algumas células, podendo alterar a captação; a mobilização com G-CSF altera o sinal medular.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Nenhum marcador se aplica a um exame diagnóstico para além dos específicos da doença. Nos protocolos de terapêutica com pentixather:

MarcadorPorque é vigiado
Hemograma com monitorização diária durante a aplasiaa ablação medular é o efeito pretendido; a recuperação depende do enxerto de células estaminais.
Creatinina/TFGe e análise de urinaos rins recebem uma dose elevada; usa-se perfusão simultânea de aminoácidos.
Enzimas hepáticas e bilirrubinahepatotoxicidade reportada em regimes de combinação.
Imagiologia de dosimetria após uma dose traçadora de Lu-177 pentixatherusada para planear a atividade terapêutica e confirmar a dose na medula e no tumor.
Marcadores da doença (cadeias leves livres séricas, proteína M, contagem de blastos, PET)avaliação da resposta.
Razão aldosterona/renina e resultados do cateterismo das veias suprarrenaisnos estudos de imagiologia do hiperaldosteronismo primário, como padrões de referência.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável a particulares. O Ga-68 pentixafor é preparado a partir de um kit ou precursor com eluato de gerador em radiofarmácias hospitalares, segundo protocolos de ensaio; o pentixather é marcado com Lu-177 ou Y-90 em centros especializados. Não é disponibilizada ligação para a calculadora para este composto.

6Estudado habitualmente em conjunto com

PET com FDG (o comparador padrão nas neoplasias hematológicas); plerixafor (o antagonista do CXCR4 aprovado, mecanisticamente relacionado, mas não usado em imagiologia); DOTATATE (#201) e ligandos de PSMA (#203) como modelos teranósticos; melfalano em dose elevada e regimes de condicionamento para transplante alogénico nos estudos com pentixather.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA; experimental (estudos IND no mieloma e noutras indicações) †
União EuropeiaNão autorizado; ensaios de imagiologia de fase 3 em curso; elegibilidade PRIME e designação de medicamento órfão para o linfoma da zona marginal reportadas †; uso compassivo em centros académicos alemães
Reino UnidoNão licenciado; apenas uso em investigação
AustráliaNão aprovado; uso em investigação †
África do SulNão registado
Desporto (WADA)Não listado

8Questões em aberto

  • Chegará o Ga-68 pentixafor à aprovação, e para que indicação primeiro — linfoma da zona marginal, linfoma do SNC ou hiperaldosteronismo primário?
  • Se o condicionamento com pentixather melhora os resultados do transplante em comparação com o condicionamento baseado em quimioterapia; não existe evidência aleatorizada.
  • O valor prognóstico e de seleção terapêutica da PET de CXCR4 no mieloma, dada a sua complementaridade com a FDG.
  • Se é necessária uma versão com F-18 ou um kit de longa validade para uma distribuição mais ampla.

9Referências

  1. 1Gourni E et al. (2011). PET of CXCR4 expression by a 68Ga-labeled highly specific targeted contrast agent. J Nucl Med. PubMed · DOI
  2. 2Wester HJ et al. (2015). Disclosing the CXCR4 expression in lymphoproliferative diseases by targeted molecular imaging. Theranostics. PubMed · DOI
  3. 3Philipp-Abbrederis K et al. (2015). In vivo molecular imaging of chemokine receptor CXCR4 expression in patients with advanced multiple myeloma. EMBO Mol Med. PubMed · DOI
  4. 4Herrmann K et al. (2016). First-in-human experience of CXCR4-directed endoradiotherapy with 177Lu- and 90Y-labeled pentixather in advanced-stage multiple myeloma with extensive intra- and extramedullary disease. J Nucl Med. PubMed · DOI
  5. 5Lapa C et al. (2017). CXCR4-directed endoradiotherapy induces high response rates in extramedullary relapsed multiple myeloma. Theranostics. PubMed · DOI
  6. 6Duell J et al. (2021). Improved primary staging of marginal-zone lymphoma by addition of CXCR4-directed PET/CT. J Nucl Med. PubMed · DOI
  7. 7Thackeray JT et al. (2015). Molecular imaging of the chemokine receptor CXCR4 after acute myocardial infarction. JACC Cardiovasc Imaging. PubMed · DOI
  8. 8Ding J et al. (2020). 68Ga-pentixafor PET/CT for the lateralization of primary aldosteronism. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed
  9. 9Buck AK et al. (2017). Chemokine receptor-directed imaging and therapy. Methods. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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