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Cyclosporine

Ciclosporin (DCI), cyclosporin A, CsA; marcas Sandimmune, Sandimmun, Neoral, Gengraf (sistémicas), Restasis, Cequa, Ikervis, Verkazia, Vevye (colírios)

Imunidade e biorreguladores
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Nota sobre este perfil. A cyclosporine é um imunossupressor potente e aprovado, usado sobretudo no transplante de órgãos e em doenças autoimunes graves, com versões em colírio para o olho seco. É um péptido do ponto de vista químico, mas não tem nada em comum, quanto à forma como é usada, com os péptidos de investigação discutidos neste site. Não há uso autónomo e seria perigoso; esta página explica a ciência publicada e os requisitos de monitorização.

1O que é

A cyclosporine foi descoberta em 1970 numa amostra de solo da Noruega por cientistas da Sandoz que rastreavam fungos à procura de antibióticos; Jean-François Borel mostrou que suprimia a imunidade sem matar as células. A equipa de Roy Calne, em Cambridge, usou-a em doentes com transplante renal a partir de 1978, e ela transformou a transplantação: a sobrevivência do enxerto renal a um ano saltou de cerca de 50% para 80–90%, e os transplantes cardíaco e hepático tornaram-se rotina. Foi aprovada pela FDA em 1983.

Quimicamente é um anel de 11 aminoácidos mas, ao contrário dos péptidos que a maioria dos leitores deste site conhece, não é produzida num ribossoma, vários dos seus resíduos estão metilados e dissolve-se em gordura e não em água. É por isso que pode ser engolida e sobreviver à digestão, e também por isso que a sua absorção é errática — a formulação em microemulsão (Neoral, 1995) foi desenvolvida para resolver esse problema, e as duas formulações não são intercambiáveis miligrama a miligrama. A cyclosporine está aqui incluída como um péptido cíclico quimicamente justificado que as pessoas pesquisam; não deve ser lida como um composto de investigação.

2Como se pensa que funciona

No interior dos linfócitos T, liga-se à ciclofilina A. O complexo cyclosporine–ciclofilina liga-se à calcineurina e inibe-a; trata-se de uma fosfatase que normalmente permite ao fator de transcrição NFAT entrar no núcleo.
Sem NFAT, os genes da IL-2, IL-4, interferão-γ e de outras citocinas permanecem desligados, pelo que os linfócitos T auxiliares não são ativados e os linfócitos T citotóxicos não são recrutados. Os linfócitos B e a imunidade inata são relativamente poupados.
A mesma via da calcineurina opera nas células tubulares renais e vasculares, o que está na base da sua característica toxicidade renal e da hipertensão arterial.
No olho, reduz a infiltração de linfócitos T na glândula lacrimal e na conjuntiva e aumenta a produção de lágrimas ao longo de meses (o olho seco é em parte inflamatório).
Liga-se também à ciclofilina D nas mitocôndrias, bloqueando o poro de transição de permeabilidade mitocondrial — a razão pela qual foi testada como fármaco cardioprotetor durante o enfarte do miocárdio (negativo em ensaios de grande dimensão, abaixo).
A ciclosporina liga-se primeiro à ciclofilina, e é esse par que bloqueia a calcineurina. Sem calcineurina, o fator de transcrição NFAT nunca chega ao núcleo, pelo que a IL-2 não é produzida e a resposta das células T não se inicia.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Prevenção da rejeição de órgãos

Dois ECA iniciais estabeleceram-na: o European Multicentre Trial (n=232) e o Canadian Multicentre Transplant Study (n=209) mostraram ambos uma sobrevivência do enxerto renal a um ano marcadamente melhor com cyclosporine do que com regimes baseados em azatioprina (European Multicentre Trial Group 1983, Lancet; Canadian Multicentre Transplant Study Group 1983, NEJM). Tornou-se depois o comparador face ao qual o tacrolimus demonstrou causar menos rejeições agudas (Pirsch 1997, Transplantation; Webster 2005, meta-análise BMJ), e o tacrolimus é hoje o inibidor da calcineurina de primeira linha na maioria dos centros. [3][4][8]

Psoríase

ECA de determinação de dose mostraram resolução na maioria dos doentes com 3–5 mg/kg/dia em 8–12 semanas (Ellis 1991, NEJM). As diretrizes limitam os ciclos contínuos a 1–2 anos devido ao dano renal cumulativo. [5]

Artrite reumatoide

ECA mostraram benefício isoladamente e com metotrexato (Tugwell 1995, NEJM); em grande parte substituída pelos biológicos.
Grau A/B

Dermatite atópica, síndrome nefrótica, colite ulcerosa aguda grave, uveíte, anemia aplásica

Revisões sistemáticas apoiam o uso a curto prazo na dermatite atópica grave (Schmitt 2007, J Eur Acad Dermatol Venereol); ECA mostram eficácia como terapêutica de resgate na colite ulcerosa refratária a corticosteroides (Lichtiger 1994, NEJM) e na síndrome nefrótica dependente de corticosteroides; na anemia aplásica, a associação com globulina antitimocítica é padrão. Várias destas indicações são fora do rótulo nos EUA, mas licenciadas na Europa. [6]

Doença do olho seco (tópica)

Dois ensaios de Fase 3 de 6 meses da emulsão a 0.05% (n=877) mostraram aumento das pontuações lacrimais de Schirmer e redução da coloração da córnea (Sall 2000, Ophthalmology); as formulações a 0.1% (Ikervis) e 0.09% (Cequa) têm apoio semelhante em ensaios. [7]
Grau A (negative)

Cardioproteção durante o enfarte do miocárdio

Após pequenos estudos promissores (Piot 2008, NEJM), o ensaio CIRCUS (n=970) não encontrou redução do tamanho do enfarte nem dos eventos clínicos com uma dose IV única antes da ICP (Cung 2015, NEJM). [9]

Uso pela comunidade / autónomo

Praticamente nenhum documentado. A discussão ocasional online sobre cyclosporine tópica para a queda de cabelo (baseada num estudo celular de 2018 sobre um mecanismo WNT relacionado com a cyclosporine) não tem dados em humanos.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Nefrotoxicidade (vasoconstrição aguda e reversível e fibrose crónica e irreversível — o principal problema limitante da dose); hipertensão em até metade dos doentes transplantados; tremor, cefaleias, parestesias; hirsutismo e hipertrofia gengival (estéticos, mas frequentes); hipercaliemia, hipomagnesiemia, hiperuricemia e gota, hiperlipidemia, glicemia elevada; hepatotoxicidade; infeções graves (CMV, vírus BK, Pneumocystis) devido à imunossupressão; aumento das neoplasias, sobretudo cancro de pele e linfoma, com a duração e intensidade do uso; síndrome de encefalopatia posterior reversível e microangiopatia trombótica raras. Oftálmico: ardor na instilação (cerca de 17%), vermelhidão, visão turva.

Reportado pela comunidade

nenhum; sem uso pela comunidade.

Teórico. o mecanismo do poro mitocondrial e os efeitos WNT suscitaram interesse de investigação, mas não aplicação em humanos.

Interações. é um dos fármacos com mais interações em toda a medicina. É substrato do CYP3A4 e da glicoproteína P. Os níveis são aumentados (toxicidade) por antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos, diltiazem, verapamilo, amiodarona, sumo de toranja e ritonavir; e diminuídos (risco de rejeição) por rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipericão e alguns fármacos anti-VIH. A própria cyclosporine aumenta os níveis de estatinas (miopatia), colquicina, dabigatrano, aliscireno e muitos outros. Toxicidade renal aditiva com AINE, aminoglicosídeos e anfotericina. As vacinas vivas são evitadas.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

A cyclosporine tem um dos esquemas de monitorização mais intensivos de qualquer fármaco; estes seguem o rótulo e as diretrizes de transplantação/dermatologia:

MarcadorPorque é vigiado
Concentração de cyclosporine no sangue total (vale "C0", ou 2 horas após a dose "C2")a monitorização terapêutica do fármaco é obrigatória na transplantação, porque a absorção e o metabolismo variam várias vezes entre pessoas; os intervalos-alvo dependem do órgão, do tempo desde o transplante e da medicação concomitante.
Creatinina sérica e TFGea toxicidade principal; uma subida sustentada de mais de cerca de 30% face à linha de base leva à redução da dose (diretrizes de dermatologia).
Pressão arteriala hipertensão é esperada e tratada; preferem-se bloqueadores dos canais de cálcio que não aumentam os níveis de cyclosporine (amlodipina, nifedipina).
Potássio e magnésioa hipercaliemia e a hipomagnesiemia são frequentes e podem causar arritmia ou tremor.
Lípidos em jejum, glicose, ácido úricoos efeitos metabólicos acumulam-se ao longo de meses.
Enzimas hepáticas e bilirrubinahepatotoxicidade.
Hemogramainfeção e efeitos medulares; em regimes combinados.
Exame da pele (anual ou mais frequente)o risco de cancro de pele aumenta com a duração; aconselha-se proteção solar.
Vigilância viral (CMV, EBV, BK) em recetores de transplantemonitorização padrão da imunossupressão.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Fora do hospital, apenas formas orais: cápsulas moles de gelatina de 10, 25, 50 e 100 mg (microemulsão Neoral/Gengraf; o Sandimmune é uma formulação diferente, não equivalente) e solução oral de 100 mg/mL, que é diluída em sumo de laranja ou de maçã (não de toranja) num copo de vidro, não de plástico, e tomada de uma só vez. As doses são tomadas sempre às mesmas horas, de forma consistente com ou sem alimentos, porque a absorção varia. A formulação intravenosa (hospitalar) contém óleo de rícino polioxietilado e já causou anafilaxia. Os colírios são emulsões de dose única ou multidose; agitar antes de usar. Não é injetável em casa; a calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Corticosteroides, micofenolato, azatioprina e sirolimus/everolimus em regimes de transplante; tacrolimus como principal comparador; metotrexato (combinações na AR e na psoríase); globulina antitimocítica (anemia aplásica). Não tem combinações da comunidade de péptidos. Os péptidos imunitários relacionados deste site — timosina alfa-1 e timalina (perfis anteriores) — atuam no sentido oposto, como estimulantes imunitários, e nunca foram estudados em combinação.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovada pela FDA: Sandimmune (1983), Neoral (1995), Gengraf e genéricos para transplante, AR e psoríase; Restasis (2003), Cequa (2018) e Vevye (2023) oftálmicos para o olho seco. Avisos em caixa sobre imunossupressão, infeção, neoplasias, nefrotoxicidade e hipertensão; prescrição por especialistas
União EuropeiaAutorizada a nível nacional em todos os Estados-Membros (Sandimmun, Sandimmun Neoral e genéricos) para transplantação, psoríase grave, dermatite atópica grave, AR, síndrome nefrótica, uveíte endógena; Ikervis (2015) e Verkazia (2018) são colírios com autorização centralizada
Reino UnidoLicenciada pela MHRA (mesmas indicações que na UE); as marcas devem ser prescritas pelo nome porque as formulações diferem
AustráliaRegistada na TGA (Neoral, Sandimmun, genéricos; Ikervis, Cequa)
África do SulRegistada na SAHPRA (Sandimmun Neoral e genéricos) †
DesportoNão proibida pela WADA

8Questões em aberto

  • Se os regimes de menor exposição ou poupadores de calcineurina conseguem preservar os enxertos limitando o dano renal; o equilíbrio a longo prazo ainda está a ser otimizado.
  • Por que razão alguns doentes desenvolvem nefrotoxicidade crónica com os mesmos níveis sanguíneos que outros toleram; a farmacogenética (CYP3A5, ABCB1) explica apenas parte.
  • Se os sistemas de administração tópica ou local conseguem levar o seu efeito anti-inflamatório à pele e ao cabelo sem exposição sistémica.

9Referências

  1. 1Borel JF et al. (1976). Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions. PubMed · DOI
  2. 2Calne RY et al. (1978). Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3European Multicentre Trial Group (1983). Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: one-year follow-up of a multicentre trial. Lancet. DOI
  4. 4Canadian Multicentre Transplant Study Group (1983). A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation. NEJM. PubMed
  5. 5Ellis CN et al. (1991). Cyclosporine for plaque-type psoriasis: results of a multidose, double-blind trial. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Lichtiger S et al. (1994). Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Sall K et al. (2000). Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. Ophthalmology. PubMed · DOI
  8. 8Webster AC et al. (2005). Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. PubMed · DOI
  9. 9Cung TT et al. (2015). Cyclosporine before PCI in patients with acute myocardial infarction (CIRCUS). NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Novartis. Neoral / Sandimmun Neoral prescribing information and Summary of Product Characteristics (current). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

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30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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