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Cyclosporine

Ciclosporin (DCI), cyclosporin A, CsA ; marques Sandimmune, Sandimmun, Neoral, Gengraf (voie systémique), Restasis, Cequa, Ikervis, Verkazia, Vevye (collyres)

Immunité et biorégulateurs
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Note sur cette fiche. Cyclosporine est un immunosuppresseur puissant et autorisé, utilisé principalement en transplantation d'organes et dans les maladies auto-immunes sévères, avec des versions en collyre pour la sécheresse oculaire. C'est un peptide sur le plan chimique, mais son utilisation n'a rien de commun avec celle des peptides de recherche abordés sur ce site. Il n'existe aucun usage autonome et un tel usage serait dangereux ; cette page explique la science publiée et ses exigences de surveillance.

1De quoi il s'agit

Cyclosporine a été découverte en 1970 dans un échantillon de sol norvégien par des scientifiques de Sandoz qui criblaient des champignons à la recherche d'antibiotiques ; Jean-François Borel a montré qu'elle supprimait l'immunité sans tuer les cellules. L'équipe de Roy Calne à Cambridge l'a utilisée chez des patients transplantés rénaux à partir de 1978, et elle a transformé la transplantation : la survie du greffon rénal à un an est passée d'environ 50% à 80–90%, et les transplantations cardiaques et hépatiques sont devenues courantes. Elle a été autorisée par la FDA en 1983.

Chimiquement, c'est un cycle de 11 acides aminés, mais contrairement aux peptides que connaissent la plupart des lecteurs de ce site, elle n'est pas fabriquée sur un ribosome, plusieurs de ses résidus sont méthylés, et elle se dissout dans les graisses plutôt que dans l'eau. C'est pourquoi elle peut être avalée et survivre à la digestion, et aussi pourquoi son absorption est irrégulière — la formulation en microémulsion (Neoral, 1995) a été mise au point pour corriger cela, et les deux formulations ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme. Cyclosporine figure ici en tant que peptide cyclique chimiquement justifié que les gens recherchent ; elle ne doit pas être considérée comme un composé de recherche.

2Mode d'action supposé

À l'intérieur des lymphocytes T, elle se lie à la cyclophiline A. Le complexe cyclosporine–cyclophiline se lie à la calcineurine et l'inhibe ; cette phosphatase permet normalement au facteur de transcription NFAT d'entrer dans le noyau.
Sans NFAT, les gènes de l'IL-2, de l'IL-4, de l'interféron-γ et d'autres cytokines restent éteints ; les lymphocytes T auxiliaires ne sont donc pas activés et les lymphocytes T cytotoxiques ne sont pas recrutés. Les lymphocytes B et l'immunité innée sont relativement épargnés.
La même voie de la calcineurine fonctionne dans les cellules tubulaires rénales et vasculaires, ce qui est à l'origine de sa toxicité rénale caractéristique et de l'hypertension artérielle.
Dans l'œil, elle réduit l'infiltration des lymphocytes T dans la glande lacrymale et la conjonctive et augmente la production de larmes en quelques mois (la sécheresse oculaire est en partie inflammatoire).
Elle se lie aussi à la cyclophiline D dans les mitochondries, bloquant le pore de transition de perméabilité mitochondriale — la raison pour laquelle elle a été testée comme médicament cardioprotecteur pendant l'infarctus du myocarde (négatif dans les grands essais, ci-dessous).
La Cyclosporine se lie d'abord à la cyclophiline, et c'est ce complexe qui bloque la calcineurine. Sans calcineurine, le facteur de transcription NFAT n'atteint jamais le noyau, si bien que l'IL-2 n'est pas produite et que la réponse des lymphocytes T ne s'enclenche pas.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Prévention du rejet d'organe

Deux premiers l'ont établie : l'European Multicentre Trial (n=232) et la Canadian Multicentre Transplant Study (n=209) ont tous deux montré une survie du greffon rénal à un an nettement meilleure avec cyclosporine qu'avec les schémas à base d'azathioprine (European Multicentre Trial Group 1983, Lancet ; Canadian Multicentre Transplant Study Group 1983, NEJM). Elle est ensuite devenue le comparateur face auquel le tacrolimus a montré moins de rejets aigus (Pirsch 1997, Transplantation ; Webster 2005, méta-analyse BMJ), et le tacrolimus est aujourd'hui l'inhibiteur de la calcineurine de première ligne dans la plupart des centres. [3][4][8]

Psoriasis

Des ECR de recherche de dose ont montré un blanchiment chez la plupart des patients à 3–5 mg/kg/jour en 8–12 semaines (Ellis 1991, NEJM). Les recommandations limitent les traitements continus à 1–2 ans en raison des lésions rénales cumulatives. [5]

Polyarthrite rhumatoïde

Des ECR ont montré un bénéfice en monothérapie et avec le méthotrexate (Tugwell 1995, NEJM) ; largement supplantée par les biothérapies.
Niveau A/B

Dermatite atopique, syndrome néphrotique, colite ulcéreuse aiguë sévère, uvéite, anémie aplasique

Des revues systématiques soutiennent une utilisation à court terme dans la dermatite atopique sévère (Schmitt 2007, J Eur Acad Dermatol Venereol) ; des ECR montrent une efficacité comme traitement de sauvetage dans la colite ulcéreuse réfractaire aux corticoïdes (Lichtiger 1994, NEJM) et dans le syndrome néphrotique corticodépendant ; dans l'anémie aplasique, l'association avec la globuline antithymocyte est la norme. Plusieurs de ces indications sont hors AMM aux États-Unis mais autorisées en Europe. [6]

Sécheresse oculaire (voie topique)

Deux essais de phase 3 de 6 mois de l'émulsion à 0.05% (n=877) ont montré une augmentation des scores de Schirmer et une réduction de la coloration cornéenne (Sall 2000, Ophthalmology) ; les formes à 0.1% (Ikervis) et 0.09% (Cequa) bénéficient d'un appui comparable dans les essais. [7]
Niveau A (negative)

Cardioprotection pendant l'infarctus du myocarde

Après de petites études prometteuses (Piot 2008, NEJM), l'essai CIRCUS (n=970) n'a trouvé aucune réduction de la taille de l'infarctus ni des événements cliniques avec une dose IV unique avant l'ICP (Cung 2015, NEJM). [9]

Usage communautaire / autonome

Pratiquement aucun documenté. Les discussions occasionnelles en ligne sur cyclosporine topique contre la chute des cheveux (fondées sur une étude cellulaire de 2018 portant sur un mécanisme WNT lié à cyclosporine) ne reposent sur aucune donnée humaine.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Néphrotoxicité (vasoconstriction aiguë réversible et fibrose chronique irréversible — le principal problème limitant la dose) ; hypertension chez jusqu'à la moitié des patients transplantés ; tremblements, céphalées, paresthésies ; hirsutisme et hypertrophie gingivale (esthétiques mais fréquents) ; hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyperuricémie et goutte, hyperlipidémie, élévation de la glycémie ; hépatotoxicité ; infections graves (CMV, virus BK, Pneumocystis) dues à l'immunosuppression ; augmentation des cancers, en particulier cancers cutanés et lymphomes, selon la durée et l'intensité de l'utilisation ; rares syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible et microangiopathie thrombotique. Voie ophtalmique : brûlure à l'instillation (environ 17%), rougeur, vision floue.

Rapporté par la communauté

aucun ; pas d'usage communautaire.

Théorique. le mécanisme du pore mitochondrial et les effets sur WNT ont suscité un intérêt de recherche, mais aucune application humaine.

Interactions. c'est l'un des médicaments les plus sujets aux interactions en médecine. C'est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Ses taux sont augmentés (toxicité) par les antifongiques azolés, les antibiotiques macrolides, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le jus de pamplemousse et le ritonavir ; abaissés (risque de rejet) par la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis et certains médicaments anti-VIH. Cyclosporine elle-même augmente les taux des statines (myopathie), de la colchicine, du dabigatran, de l'aliskiren et de nombreux autres. Toxicité rénale additive avec les AINE, les aminosides et l'amphotéricine. Les vaccins vivants sont évités.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Cyclosporine a l'un des calendriers de surveillance les plus intensifs de tous les médicaments ; ceux-ci suivent l'étiquetage et les recommandations de transplantation/dermatologie :

MarqueurPourquoi on le surveille
Concentration de cyclosporine dans le sang total (résiduelle « C0 », ou 2 heures après la prise « C2 »)le suivi thérapeutique pharmacologique est obligatoire en transplantation, car l'absorption et le métabolisme varient de plusieurs fois d'une personne à l'autre ; les plages cibles dépendent de l'organe, du délai depuis la transplantation et des médicaments associés.
Créatinine sérique et DFGela toxicité clé ; une hausse soutenue de plus d'environ 30% par rapport à la valeur initiale entraîne une réduction de dose (recommandations de dermatologie).
Pression artériellel'hypertension est attendue et traitée ; les inhibiteurs calciques qui n'augmentent pas les taux de cyclosporine (amlodipine, nifédipine) sont privilégiés.
Potassium et magnésiuml'hyperkaliémie et l'hypomagnésémie sont fréquentes et peuvent provoquer des arythmies ou des tremblements.
Lipides à jeun, glycémie, acide uriqueles effets métaboliques s'accumulent sur plusieurs mois.
Enzymes hépatiques et bilirubinehépatotoxicité.
NFSinfections et effets médullaires ; dans les schémas associés.
Examen cutané (annuel ou plus fréquent)le risque de cancer cutané augmente avec la durée ; une protection solaire est conseillée.
Surveillance virale (CMV, EBV, BK) chez les transplantéssurveillance standard de l'immunosuppression.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Formes orales uniquement en dehors de l'hôpital : capsules molles de 10, 25, 50 et 100 mg (microémulsion Neoral/Gengraf ; Sandimmune est une formulation différente, non équivalente) et solution buvable à 100 mg/mL, diluée dans du jus d'orange ou de pomme (pas de pamplemousse) dans un verre, et non un gobelet en plastique, et bue immédiatement. Les doses sont prises aux mêmes heures chaque jour, toujours avec ou toujours sans nourriture, car l'absorption varie. La formulation intraveineuse (hôpital) contient de l'huile de ricin polyoxyéthylée et a provoqué des anaphylaxies. Les collyres sont des émulsions unidoses ou multidoses ; agiter avant emploi. Non injectable à domicile ; le calculateur du site ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Corticoïdes, mycophénolate, azathioprine et sirolimus/évérolimus dans les schémas de transplantation ; tacrolimus comme principal comparateur ; méthotrexate (associations dans la PR et le psoriasis) ; globuline antithymocyte (anémie aplasique). Il n'existe aucune association de type communauté peptidique. Les peptides immunitaires apparentés de ce site — thymosin alpha-1 et thymalin (profils antérieurs) — agissent en sens inverse, comme immunostimulants, et n'ont jamais été étudiés en association.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisAutorisé par la FDA : Sandimmune (1983), Neoral (1995), Gengraf et génériques pour la transplantation, la PR et le psoriasis ; Restasis (2003), Cequa (2018) et Vevye (2023) en ophtalmologie pour la sécheresse oculaire. Avertissements encadrés pour l'immunosuppression, les infections, les cancers, la néphrotoxicité et l'hypertension ; prescription par des spécialistes
Union européenneAutorisé au niveau national dans tous les États membres (Sandimmun, Sandimmun Neoral et génériques) pour la transplantation, le psoriasis sévère, la dermatite atopique sévère, la PR, le syndrome néphrotique, l'uvéite endogène ; Ikervis (2015) et Verkazia (2018), collyres autorisés par procédure centralisée
Royaume-UniAutorisé par la MHRA (mêmes indications que dans l'UE) ; les marques doivent être prescrites nommément car les formulations diffèrent
AustralieEnregistré auprès de la TGA (Neoral, Sandimmun, génériques ; Ikervis, Cequa)
Afrique du SudEnregistré auprès de la SAHPRA (Sandimmun Neoral et génériques) †
SportNon interdit par la WADA

8Questions ouvertes

  • Si des schémas à exposition réduite ou épargnant les inhibiteurs de la calcineurine peuvent préserver les greffons tout en limitant les lésions rénales ; le compromis à long terme est encore en cours d'optimisation.
  • Pourquoi certains patients développent une néphrotoxicité chronique aux mêmes taux sanguins que d'autres tolèrent ; la pharmacogénétique (CYP3A5, ABCB1) n'en explique qu'une partie.
  • Si des systèmes d'administration topiques ou locaux peuvent apporter son effet anti-inflammatoire à la peau et aux cheveux sans exposition systémique.

9Références

  1. 1Borel JF et al. (1976). Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions. PubMed · DOI
  2. 2Calne RY et al. (1978). Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3European Multicentre Trial Group (1983). Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: one-year follow-up of a multicentre trial. Lancet. DOI
  4. 4Canadian Multicentre Transplant Study Group (1983). A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation. NEJM. PubMed
  5. 5Ellis CN et al. (1991). Cyclosporine for plaque-type psoriasis: results of a multidose, double-blind trial. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Lichtiger S et al. (1994). Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Sall K et al. (2000). Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. Ophthalmology. PubMed · DOI
  8. 8Webster AC et al. (2005). Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. PubMed · DOI
  9. 9Cung TT et al. (2015). Cyclosporine before PCI in patients with acute myocardial infarction (CIRCUS). NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Novartis. Neoral / Sandimmun Neoral prescribing information and Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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