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Adrenomedullin

ADM, AM, proADM (precursor); bio-ADM (ensaio de ADM biologicamente ativa); MR-proADM (pro-adrenomedullin médio-regional)

Cardiovascular e circulação
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1O que é

A adrenomedullin é uma hormona produzida pelo próprio organismo. Foi descoberta em 1993 em tecido de um tumor da suprarrenal (um feocromocitoma), daí o nome, mas as principais fontes em pessoas saudáveis são as células que revestem os vasos sanguíneos e o coração. Os níveis sobem acentuadamente na sépsis, na insuficiência cardíaca e noutros estados em que a circulação está sob pressão, e o grau dessa subida prevê a gravidade da evolução dos doentes.

É esse caráter duplo que a torna invulgar. A adrenomedullin dentro do vaso sanguíneo parece protetora — mantém a parede do vaso selada. A adrenomedullin fora do vaso, nos tecidos, baixa a pressão arterial. Assim, a questão terapêutica não tem sido "como administrar mais", mas "como mantê-la no compartimento certo". Trata-se de uma molécula de investigação e de medicina hospitalar, não de um péptido com uma base de utilizadores autodirigida. Uso pela comunidade: praticamente nenhum documentado.

2Como se pensa que funciona

Sinaliza através do CLR (recetor semelhante ao recetor da calcitonina) em combinação com as proteínas acessórias RAMP2 (o recetor AM1) ou RAMP3 (AM2), aumentando o AMP cíclico dentro da célula.
Reforça a barreira endotelial ao estabilizar o citoesqueleto de actina e as junções entre células, reduzindo a fuga capilar que conduz ao choque.
Dilata as artérias, em parte através do óxido nítrico, baixando a pressão arterial e a pós-carga.
Tem efeitos natriuréticos e diuréticos no rim e suprime a aldosterona.
Os animais knockout morrem in utero devido a defeitos vasculares e linfáticos, o que mostra quão fundamental é esta via para o desenvolvimento dos vasos.
A adrenomedulina num recetor formado pelo recetor semelhante ao recetor da calcitonina com a sua proteína acessória RAMP2 — é a subunidade acessória que confere ao recetor este ligando. O vaso dilata e a barreira endotelial é mantida fechada em vez de se abrir.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Valor como biomarcador na sépsis e na insuficiência cardíaca

O achado humano mais bem estabelecido não é, de todo, um efeito terapêutico. A bio-ADM e a MR-proADM circulantes acompanham a gravidade e preveem a mortalidade e a necessidade de vasopressores na sépsis, e preveem a evolução na insuficiência cardíaca aguda, em vários grandes coortes observacionais (Marino 2014, Crit Care; Maisel 2010–2012, subestudos BACH, J Am Coll Cardiol e relacionados). [3]
Grau A (neutral)

Adrecizumab (enibarcimab) no choque séptico

O adrecizumab é um anticorpo monoclonal que se liga ao terminal N da adrenomedullin sem a bloquear totalmente; a ideia é mantê-la na corrente sanguínea, onde é protetora. O ensaio de Fase 2 AdrenOSS-2, em doentes com choque séptico e bio-ADM elevada, foi seguro e relatou sinais favoráveis em medidas de suporte de órgãos, mas não foi um ensaio definitivo de eficácia (Laterre 2021, Intensive Care Med). Seguiu-se um programa confirmatório maior; os resultados e o estado atual devem ser verificados junto do promotor e dos registos de ensaios †. [4]

Infusões humanas curtas

A infusão de adrenomedullin em voluntários saudáveis e em doentes com insuficiência cardíaca ou hipertensão reduz a resistência vascular sistémica, aumenta o débito cardíaco e aumenta o sódio urinário, com hipotensão e rubor como efeitos limitantes da dose (Nagaya 2000, Circulation; Troughton 2000 e pequenos estudos relacionados). São experiências de fisiologia com duração de horas. [2]

Adrenomedullin inalada na hipertensão pulmonar

Pequenos estudos japoneses relataram uma redução seletiva da resistência vascular pulmonar após inalação (Nagaya 2003–2004). Não foi desenvolvida até um produto licenciado.
Grau B (very small)

Doença inflamatória intestinal

Estudos-piloto de infusão de adrenomedullin humana recombinante na colite ulcerosa refratária e na doença de Crohn, sobretudo de um grupo japonês, relataram melhoria sintomática e endoscópica num pequeno número de doentes. Fase inicial e sem replicação independente em larga escala.
Grau C/D

Cardioproteção, linfangiogénese, pré-eclâmpsia

Extenso trabalho em animais e em células. A redução da sinalização da adrenomedullin está implicada na pré-eclâmpsia e em doenças linfáticas; nada disto deu origem a um tratamento humano.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Nas infusões humanas, os efeitos previsíveis são hipotensão, taquicardia reflexa, rubor e cefaleias — as consequências esperadas de um vasodilatador potente. O adrecizumab foi relatado como bem tolerado nas Fases 1 e 2.

Reportado pela comunidade

Nenhum. O composto não é utilizado de forma autodirigida.

Teórico. Administrar um vasodilatador forte a alguém já hipotenso é o risco central, e é exatamente por isso que se escolheu a estratégia do anticorpo em vez do péptido. A adrenomedullin é também expressa por muitos tumores e apoia a , pelo que a exposição exógena prolongada implica a mesma cautela oncológica, não estudada, que outros péptidos pró-angiogénicos.

Interações. Hipotensão aditiva com qualquer vasodilatador, nitrato, inibidor da ECA, ARA ou diurético. Não existem estudos formais de interação.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

No contexto da investigação clínica, estes marcadores são impostos pelo protocolo e não opcionais:

MarcadorPorque é vigiado
Pressão arterial, de forma contínua ou quase contínuao efeito limitante da dose é a hipotensão; esta é a principal medida de segurança.
Frequência cardíacaa taquicardia reflexa acompanha a vasodilatação.
bio-ADM ou MR-proADMo biomarcador da própria via; usado para selecionar doentes e acompanhar o envolvimento do alvo.
Lactato e necessidade de vasopressoresnos estudos de sépsis, são estes os resultados que o mecanismo pretende melhorar.
Creatinina, TFGe e débito urinárioo péptido é natriurético e o rim é um órgão-alvo.
Balanço hídrico e marcadores de fuga capilar (albumina, hematócrito)o mecanismo de estabilização da barreira prevê alterações aqui.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável no sentido habitual: a adrenomedullin é manuseada como infusão de investigação hospitalar ou laboratorial preparada pela farmácia ou pelos investigadores, com doses em ng/kg/min e monitorização contínua da pressão arterial. Não existe formato de frasco estabelecido, nem prática de na comunidade, nem nada aqui para que a calculadora tenha sido concebida.

6Estudado habitualmente em conjunto com

CGRP (#159 — mesma família de recetores e proteínas acessórias), péptidos natriuréticos como o BNP e o ANP (como biomarcadores associados na insuficiência cardíaca), urocortin 2 (#155 — o outro péptido vasoativo testado na insuficiência cardíaca aguda), apelin (#152).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA. Apenas experimental
União EuropeiaNão autorizado como medicamento; os ensaios de diagnóstico MR-proADM e bio-ADM têm marcação CE e são usados em alguns hospitais †
Reino UnidoNão licenciado
AustráliaNão aprovado
África do SulNão registado
DesportoNão listado especificamente pela WADA. Uma hormona peptídica vasodilatadora sem justificação de desempenho; consultar a lista atual

8Questões em aberto

  • Estabilizar a adrenomedullin em circulação altera desfechos clínicos duros no choque séptico, ou apenas medidas substitutas?
  • É possível separar farmacologicamente o efeito de selagem vascular do efeito de descida da pressão arterial?
  • Qual é a segurança a longo prazo da modulação crónica desta via, dado o papel da adrenomedullin na tumoral?
  • A bio-ADM é útil como biomarcador para seleção de tratamento fora dos cuidados intensivos?

9Referências

  1. 1Kitamura K et al. (1993). Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
  2. 2Nagaya N et al. (2000). Haemodynamic and hormonal effects of adrenomedullin infusion in patients with congestive heart failure. Circulation. PubMed · DOI
  3. 3Marino R et al. (2014). Plasma adrenomedullin is associated with short-term mortality and vasopressor requirement in patients admitted with sepsis. Crit Care. PubMed · DOI
  4. 4Laterre PF et al. (2021). Safety and tolerability of non-neutralizing adrenomedullin antibody adrecizumab (HAM8101) in septic shock patients: the AdrenOSS-2 phase 2a biomarker-guided trial. Intensive Care Med. PubMed · DOI
  5. 5Geven C, Bergmann A, Kox M, Pickkers P (2018). Vascular effects of adrenomedullin and the anti-adrenomedullin antibody adrecizumab in sepsis. Shock. PubMed · DOI
  6. 6Ashizuka S et al. (2013–2021). Adrenomedullin therapy in patients with refractory ulcerative colitis — pilot studies. J Gastroenterol / Inflamm Bowel Dis [verify which]. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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