Peptide allergen immunotherapy
Cat-PAD, inmunoterapia peptídica de Fel d 1, «Cat-SPIRE»; SPIRE = epítopos inmunorreguladores peptídicos sintéticos (synthetic peptide immunoregulatory epitopes). Construcciones relacionadas: Grass-PAD, HDM-PAD (ácaros del polvo doméstico), Ragweed-PAD, Birch-PAD; generación anterior: Allervax Cat
1Qué es
La inmunoterapia con alérgenos convencional funciona —los extractos de alérgeno completo por vía subcutánea o sublingual reducen de verdad los síntomas de la rinitis alérgica y el asma—, pero requiere de tres a cinco años de administración regular y, como el alérgeno completo está presente, la IgE de los mastocitos puede entrecruzarse y causar reacciones que llegan hasta la anafilaxia.
La inmunoterapia peptídica fue un intento elegante de resolver ambos problemas a la vez. Una proteína alergénica tiene dos tipos distintos de sitios de reconocimiento: formas de superficie conformacionales reconocidas por los anticuerpos IgE y secuencias lineales cortas reconocidas por los linfocitos T. Si se sintetizan solo los epítopos de linfocitos T, como péptidos cortos, la IgE no puede unirse a dos de ellos a la vez, no se produce entrecruzamiento en los mastocitos y el material puede administrarse en unas pocas dosis sin el riesgo de reacción. Cat-PAD era el compuesto principal: siete péptidos cortos de Fel d 1, administrados por vía intradérmica cuatro veces a lo largo de 12 semanas.
Se incluye aquí porque es el ejemplo más exhaustivamente probado de una terapia peptídica de inducción de tolerancia, porque su fracaso es instructivo y porque la misma lógica de diseño subyace a las terapias peptídicas para enfermedades autoinmunitarias del perfil 240.
2Cómo se cree que funciona
3Qué muestra la investigación
Alergia al gato, fase 2
Alergia al gato, fase 3
Otros alérgenos
Generación anterior
Trabajos mecanísticos en humanos
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
el hallazgo principal es lo que no ocurrió: ninguna reacción alérgica sistémica ni anafilaxia atribuible a los péptidos, que era la afirmación central de seguridad y se sostuvo. Los acontecimientos descritos fueron locales: eritema, hinchazón, prurito e induración en el lugar de inyección, por lo general leves y con resolución en pocos días. Con el producto anterior de péptidos largos (Allervax Cat) se observaron algunos síntomas respiratorios de fase tardía, que se redujeron mucho con los péptidos cortos. En una minoría se produjeron reacciones locales extensas tardías.Reportado por la comunidad
Uso en la comunidad: prácticamente ninguno documentado. No existe mercado gris de estos péptidos ni literatura sobre autoadministración. Quien lea esta página pensando en su propia alergia al gato debe saber que los tratamientos convencionales —la inmunoterapia subcutánea o sublingual con el alérgeno completo— están aprobados, funcionan y son lo que comentaría un alergólogo.Teórico. en principio, la inducción de tolerancia a un epítopo de linfocitos T podría lograrse de forma demasiado amplia; no se ha descrito ningún efecto de este tipo. La terapia peptídica en una persona sensibilizada conlleva un riesgo teórico de potenciar la respuesta en lugar de suprimirla si la dosis o la pauta son incorrectas, lo que es un hallazgo real en modelos animales y la principal razón por la que importaba la búsqueda de dosis.
Interacciones. los antihistamínicos y los corticosteroides se permitían como medicación de rescate y forman parte de la puntuación en estos ensayos; cabría esperar que la inmunosupresión sistémica alterara el mecanismo de tolerancia.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
Según los protocolos de los ensayos:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Puntuación combinada de síntomas de rinoconjuntivitis y medicación (CSMS) | la variable clínica principal en los ensayos de inmunoterapia con alérgenos, y la medida en la que fracasó la fase 3. |
| Variables en cámara de exposición ambiental frente a variables de campo (exposición estacional o natural) | no es un marcador de laboratorio sino la variable metodológica más importante de este perfil: los resultados en cámara no predijeron los resultados de campo, y quien lea un ensayo de inmunoterapia con alérgenos debería comprobar cuál se utilizó. |
| IgE e IgG4 específicas del alérgeno, y el cociente IgG4:IgE | los marcadores inmunológicos estándar del efecto de la inmunoterapia. |
| Tamaño del habón en la prueba de punción cutánea y respuesta intradérmica de fase tardía | medidas in vivo de la sensibilización. |
| Linfocitos T reguladores productores de IL-10 específicos del alérgeno y producción de citocinas Th2 | las lecturas mecanísticas de la tolerancia. |
| Respuesta a la provocación nasal con alérgeno, y espirometría o FeNO cuando hay asma | medidas objetivas a nivel de órgano. |
| Valoración del lugar de inyección, también a las 24–48 horas | las reacciones locales extensas tardías fueron el principal hallazgo adverso. |
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5Formulación y contexto de administración
Se entrega como solución acuosa refrigerada sin adyuvante en viales monodosis y se administra como inyección intradérmica de pequeño volumen en el antebrazo por el personal de la consulta, con observación posterior. El ciclo es corto —cuatro dosis a intervalos de cuatro semanas era la pauta principal—, lo que constituía la principal ventaja práctica frente a años de inmunoterapia convencional. No se requería , emulsión ni pauta de aumento progresivo o escalada de dosis, consecuencia directa del diseño sin entrecruzamiento de la IgE. No existe ninguna versión de preparación propia ni magistral, ni ningún cálculo de dosis que sea apropiado publicar.
6Estudiado habitualmente junto con
Inmunoterapia convencional subcutánea y sublingual con alérgeno completo (como comparadores y como tratamiento estándar); omalizumab y otros biológicos anti-IgE (mecanismo distinto, aprobados); antihistamínicos de rescate y corticosteroides intranasales como medicación permitida. Relacionado conceptualmente: inmunoterapia peptídica específica de antígeno en la diabetes tipo 1 y la esclerosis múltiple (perfil 240), la misma lógica de inducción de tolerancia aplicada a la autoinmunidad.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | No aprobado por la FDA; en investigación, desarrollo interrumpido |
| Unión Europea | No autorizado |
| Reino Unido | Sin licencia |
| Australia | No aprobado |
| Sudáfrica | No registrado ante la SAHPRA |
| Deporte | No incluido en la lista de la WADA; ninguna aplicación para el rendimiento |
8Preguntas abiertas
- ¿Fue el fracaso de la fase 3 un fracaso del fármaco o de la variable de valoración? La brecha entre la cámara de exposición y el campo nunca se ha explicado del todo y afecta a todo el campo de la alergia.
- ¿Puede la inducción de tolerancia con péptidos funcionar en humanos con una magnitud clínicamente útil, dado que los cambios inmunológicos fueron reproducibles?
- ¿Debe personalizarse la selección de epítopos según el tipo HLA, como en el trabajo con neoantígenos en cáncer, en lugar de utilizar un único conjunto fijo de péptidos para todos?
9Referencias
- 1Patel D et al. (2013). Fel d 1-derived peptide antigen desensitization shows a persistent treatment effect 1 year after the start of dosing: a randomized, placebo-controlled study. Journal of Allergy and Clinical Immunology. PubMed · DOI
- 2Worm M et al. (2011). Development and preliminary clinical evaluation of a peptide immunotherapy vaccine for cat allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. PubMed · DOI
- 3Larché M, Akdis CA, Valenta R (2006). Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nature Reviews Immunology. PubMed · DOI
- 4Larché M (2007). Peptide immunotherapy for allergic diseases. Allergy. PubMed · DOI
- 5Norman PS et al. (1996). Treatment of cat allergy with T-cell reactive peptides. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. PubMed · DOI
- 6Circassia Pharmaceuticals (2016). Cat allergy phase 3 trial results — sponsor announcement; programme discontinued. PubMed
- 7ClinicalTrials.gov. NCT01620762 and related Cat-PAD phase 3 records. PubMed
Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.
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Efectos secundarios autorreportados Fase 2
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