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Pramlintide

Symlin, SymlinPen, AC137, pramlintide acetate

Stoffwechsel & Gewicht
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Hinweis zu diesem Profil. Pramlintide ist in den Vereinigten Staaten ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel für Menschen mit Diabetes, die Mahlzeiteninsulin verwenden. Es ist keine reine Forschungssubstanz und nicht zur Gewichtsabnahme zugelassen. Die Anwendung ohne Verschreibung — insbesondere ohne die in der Fachinformation beschriebenen Anpassungen der Insulindosis — birgt ein ernstes Risiko schwerer Unterzuckerung.

1Was es ist

Amylin ist ein Hormon, das gesunde Betazellen nach einer Mahlzeit zusammen mit Insulin freisetzen. Menschen mit Typ-1-Diabetes bilden keines von beiden; Menschen mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes bilden von beiden weniger. Menschliches Amylin selbst lässt sich nicht als Arzneimittel verwenden, da es zu klebrigen Fibrillen aggregiert (denselben Amyloidablagerungen, die beim Typ-2-Diabetes in der Bauchspeicheldrüse gesehen werden). Pramlintide tauscht drei Aminosäuren gegen die der Ratte aus, wodurch die Aktivität des Hormons erhalten bleibt und die Aggregation verhindert wird.

Es wurde von Amylin Pharmaceuticals entwickelt, 2005 in den USA zugelassen und als Symlin verkauft, später von AstraZeneca. Es ist das einzige Amylin-Analogon, das irgendwo zugelassen ist, und bleibt ein Nischenprodukt, weil es vor jeder Mahlzeit eine eigene Injektion und eine Verringerung der Insulindosis erfordert. Seine Hauptbedeutung für diese Website liegt darin, dass es das Gründungsmitglied der Amylin-Klasse ist, zu der heute cagrilintide (siehe eigenes Profil), petrelintide (66) und eloralintide (67) gehören — und das Arzneimittel, das als erstes zeigte, dass die Amylin-Signalübertragung beim Menschen zu Gewichtsverlust führt.

2Wie es vermutlich wirkt

Pramlintide wirkt auf Amylin-Rezeptoren, bei denen es sich um Calcitonin-Rezeptoren handelt, die mit receptor-activity-modifying proteins (RAMPs) gepaart sind, überwiegend im Hirnstamm (Area postrema) und im Hypothalamus:

Magenentleerung. verlangsamt, was den Glukoseanstieg nach den Mahlzeiten abschwächt.
Glucagon. unterdrückt den bei Diabetes auftretenden abnormen Glucagon-Anstieg nach den Mahlzeiten (nicht die schützende Glucagon-Reaktion auf eine Hypoglykämie).
Sättigung. verstärkt über den Hirnstamm das mahlzeitenbezogene Sättigungsgefühl und verringert Nahrungsaufnahme und Körpergewicht unabhängig von Übelkeit.
Wechselwirkung mit Leptin. in Studien an Nagetieren und Menschen scheint Amylin die Ansprechbarkeit auf Leptin, das aus dem Fettgewebe stammende Sättigungshormon, wiederherzustellen, weshalb es zusammen mit metreleptin untersucht wurde.
Ein stabilisiertes Amylin-Analogon; natives Amylin verklumpt zu Fibrillen und lässt sich nicht formulieren. Zu den Mahlzeiten mit Insulin gegeben, dämpft es den Glukoseanstieg und senkt die benötigte Dosis.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Glukosekontrolle bei Typ-1-Diabetes

Einjährige placebokontrollierte Studien bei Menschen unter Insulin fanden HbA1c-Senkungen von etwa 0.3–0.4 Prozentpunkten bei bescheidenem Gewichtsverlust (−0.5 bis −1.5 kg), während unter Placebo das Gewicht zunahm (Whitehouse 2002, Diabetes Care; Ratner 2004, Diabet Med). Die Effekte sind nach heutigen Maßstäben klein, gingen aber mit einem geringeren Insulinbedarf einher. [1][3]

Glukosekontrolle bei insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes

Ähnliche HbA1c-Senkungen (~0.5–0.6 Punkte) und 1–2 kg Gewichtsverlust über 52 Wochen (Hollander 2003, Diabetes Care). Glukoseanstiege nach den Mahlzeiten und die Glukosevariabilität verbessern sich stärker, als der HbA1c vermuten lässt. [2]
Bewertet A (modest), off-label

Gewichtsverlust bei Adipositas ohne Diabetes

Eine 16-wöchige Dosisfindungsstudie bei adipösen Erwachsenen fand einen placebokorrigierten Gewichtsverlust von etwa 3–4% bei 240–360 µg zwei- bis dreimal täglich (Aronne 2007, J Clin Endocrinol Metab). Bei Verlängerung auf 52 Wochen mit Lebensstilintervention lag der Gewichtsverlust im Mittel bei etwa 7–8% (Smith 2008, Diabetes Care). [4][5]
Bewertet A/B (development stopped)

Kombination mit metreleptin

Eine 24-wöchige Proof-of-Concept-Studie mit pramlintide plus metreleptin (einem Leptin-Analogon) bei übergewichtigen Erwachsenen erbrachte etwa 12.7% Gewichtsverlust gegenüber ~8% mit jedem Wirkstoff allein (Ravussin 2009, Obesity), ein für seine Zeit bemerkenswertes Ergebnis. Die Entwicklung der Kombination wurde 2011 nach einem Sicherheitssignal im Zusammenhang mit der Bildung von Antikörpern gegen Leptin eingestellt. [6]

Kardiovaskuläre Endpunkte

Es wurde keine Endpunktstudie durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Zulassung nicht erforderlich.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (häufig). Übelkeit (28–48% zu Beginn der Behandlung, dosisabhängig und im Lauf von Wochen nachlassend), verminderter Appetit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Weitere Warnhinweise. nicht für Menschen mit Gastroparese, Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung, HbA1c >9% oder mangelnder Einhaltung der Überwachung. In der Schwangerschaft nicht untersucht.

Aus der Community

Off-Label-Anwendung zur Appetitunterdrückung mit Berichten über starke mahlzeitenbezogene Sättigung und Übelkeit; im Vergleich zu GLP-1-Wirkstoffen wenig systematische Community-Erfahrung.

Warnhinweis im Rahmen einer Black-Box — schwere Hypoglykämie. pramlintide verursacht selbst keinen niedrigen Blutzucker, erhöht aber, wenn es zu Insulin hinzukommt, das Risiko einer schweren insulinbedingten Hypoglykämie, besonders bei Typ-1-Diabetes, typischerweise innerhalb von 3 Stunden nach der Injektion. Die Fachinformation verlangt beim Beginn eine Verringerung der Mahlzeiteninsulindosen um 50% und eine sorgfältige Glukoseüberwachung. Dies ist der Hauptgrund, warum die Off-Label-Anwendung und die Anwendung ohne Aufsicht gefährlich sind.

Wechselwirkungen. Mahlzeiteninsulin (siehe Warnhinweis im Rahmen einer Black-Box); verlangsamt die Aufnahme oraler Arzneimittel — solche mit raschem Wirkungseintritt (Analgetika, Antibiotika) sollten 1 hour davor oder 2 hours danach eingenommen werden; Arzneimittel, die die Magenmotilität verändern (Anticholinergika), und Alpha-Glucosidase-Hemmer werden nicht zusammen damit empfohlen. Pramlintide darf nicht in derselben Spritze mit Insulin gemischt werden (pH und Formulierung sind unverträglich).

Marker, die Forschende häufig überwachen

Entsprechend der Überwachung gemäß zugelassener Fachinformation:

MarkerWarum er beobachtet wird
Glukose vor und nach den Mahlzeiten (Fingerstick oder CGM)unverzichtbar; pramlintide verändert die Muster nach den Mahlzeiten und erhöht in den ersten 3 Stunden nach der Injektion das insulinbedingte Hypoglykämierisiko.
HbA1cdas längerfristige Wirksamkeitsmaß.
Protokoll der Insulindosendie in der Fachinformation vorgesehene Verringerung des Mahlzeiteninsulins um 50% zu Beginn und die anschließende Neutitration erfordern sorgfältige Aufzeichnungen.
Gewichts- und Appetittagebuchder Effekt, der für diejenigen am relevantesten ist, die sich dafür als Substanz der Amylin-Klasse interessieren.
Häufigkeit von Hypoglykämien und WahrnehmungMenschen mit Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung sind laut Fachinformation ausgeschlossen.
eGFRkeine Dosisanpassung bei mäßiger Nierenfunktionsstörung, aber bei Dialyse nicht untersucht.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Geliefert als vorgefüllter Mehrdosen-Pen (SymlinPen 60 und 120), der keine erfordert; die Dosen werden in Mikrogramm eingestellt. Die Lösung ist sauer (pH ~4), weshalb sie leicht brennt und nicht zusammen mit Insulin injiziert werden kann. An einer Stelle injizieren, die mindestens 5 cm von jeder Insulininjektion entfernt liegt. Lyophilisiertes pramlintide ist auf dem Graumarkt nicht nennenswert im Umlauf, und der Rechner gilt nicht für den zugelassenen Pen.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Mahlzeiteninsulin (seine zugelassene Anwendung), metreleptin (historische Kombination), metformin und Sulfonylharnstoffe (Typ-2-Studien). Spätere Amylin-Analoga — cagrilintide, petrelintide, eloralintide — bauen unmittelbar auf seiner Pharmakologie auf.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenVon der FDA zugelassen (Symlin, 2005) für Typ-1- und Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen, die Mahlzeiteninsulin verwenden und die Glukosekontrolle nicht erreicht haben. Weiterhin im Handel †
Europäische UnionNie zugelassen; ein Zulassungsantrag wurde nicht weiterverfolgt
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht registriert †
SportVon der WADA nicht verboten

8Offene Fragen

  • Ob die bescheidene Gewichtswirkung von Amylin beim Menschen durch die kurze und die Dosierlast von pramlintide begrenzt war und nicht durch den Signalweg selbst — die länger wirksamen Analoga sind der Test.
  • Kardiovaskuläre Sicherheit und Nutzen — nie in einer Endpunktstudie untersucht.
  • Ob die Amylin-Leptin-Synergie sicher wieder aufgegriffen werden kann.

9Quellen

  1. 1Whitehouse F et al. (2002). A randomized study and open-label extension evaluating the long-term efficacy of pramlintide as an adjunct to insulin therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care. PubMed
  2. 2Hollander PA et al. (2003). Pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial. Diabetes Care. PubMed · DOI
  3. 3Ratner RE et al. (2004). Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial. Diabet Med. PubMed · DOI
  4. 4Aronne L et al. (2007). Progressive reduction in body weight after treatment with the amylin analog pramlintide in obese subjects: a phase 2, randomized, placebo-controlled, dose-escalation study. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  5. 5Smith SR et al. (2008). Sustained weight loss following 12-month pramlintide treatment as an adjunct to lifestyle intervention in obesity. Diabetes Care. PubMed · DOI
  6. 6Ravussin E et al. (2009). Enhanced weight loss with pramlintide/metreleptin: an integrated neurohormonal approach to obesity pharmacotherapy. Obesity. PubMed · DOI
  7. 7Roth JD et al. (2008). Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  8. 8Hay DL et al. (2015). Amylin: pharmacology, physiology, and clinical potential. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  9. 9AstraZeneca. Symlin prescribing information (current label). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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