FOXO4-DRI
proxofim、FOXO4 D-retro-inverso 肽、FOXO4-DRI senolytic（衰老細胞清除劑）
1這是什麼
FOXO4-DRI 是人為設計的分子，並非人體自行製造的物質。它出自 Peter de Keizer 的實驗室（Erasmus MC，後轉往 Utrecht），於 2017 年發表於 Cell（Baar 2017）。其概念是：衰老細胞——已停止分裂卻不肯死亡、並持續釋出發炎訊號的老舊受損細胞——倚賴 FOXO4 蛋白抓住 p53，使 p53 無法將其殺死。複製 FOXO4 中與 p53 結合之區段的肽，可與該交互作用競爭。以鏡像（D 型）胺基酸依反向順序合成此肽，可保留其形狀，卻使酵素難以將其分解；再接上一段取自 HIV TAT 蛋白的短序列，使它能穿過細胞膜。
在小鼠中，它清除了衰老細胞，並逆轉數項老化徵象。由於概念優雅、小鼠照片令人印象深刻，它是最受討論的「長壽」肽之一，而人體資料為零。一家公司（Cleara Biotech）成立以開發次世代版本；那些屬專有化合物，與市面上以「FOXO4-DRI」流通的物質不同。
2推測的作用機制
此機轉是在以放射線或化療誘導衰老的培養人類纖維母細胞中，以及在小鼠中所顯示。此類清除衰老細胞的肽確實是一個真實的研究領域；但灰色市場上的肽是否為相同序列、是否正確折疊、純度如何，從外部無從得知。
3研究顯示了什麼
小鼠體內衰老細胞的清除與老化徵象
化療誘導的細胞衰老
與年齡相關的睪固酮下降及其他小鼠模型
人類老化、皮膚、關節、頭髮
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
無人體安全性資料。在 2017 年的論文中，小鼠對所測試的療程耐受良好，未見明顯毒性；動物的長期安全性尚未詳細發表。社群報告
注射部位疼痛與硬塊（此肽分子大，且常以較大體積注射）、給藥後一兩天的疲倦與類流感感受（有時被解讀為衰老細胞的「死亡反應」；這是一種假設，而非測量結果）、頭痛。相關報告極少且未經查證。理論上. p53 是核心的腫瘤抑制因子，在全身範圍操控其結合夥伴並非理所當然地安全。大規模殺死衰老細胞可能損及傷口癒合（傷口癒合倚賴短暫的細胞衰老），也可能影響衰老細胞具結構性角色的組織。融合 TAT 的肽會進入所有細胞類型，其脫靶效應在人體中尚未研究。要讓 46 個胺基酸長的肽達到足夠純度並正確完成 D 型胺基酸合成相當困難；產品降解或合成錯誤是實際存在的疑慮。
交互作用。 尚無已確立者。社群方案中常與其他 senolytic（dasatinib + quercetin、fisetin）併用，但無證據基礎。
研究者常監測的指標
人體中並不存在 FOXO4-DRI 專屬的指標。依 senolytic 的原理可推論出：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 衰老相關分泌指標 | hs-CRP、IL-6——作為衰老細胞所致發炎負荷的粗略替代指標（研究用途；這些並非專一性指標）。 |
| 腎功能（creatinine、eGFR、尿蛋白） | 小鼠中主要的器官益處；也是若出現非預期毒性時後果最嚴重之處。 |
| 肝臟酵素（ALT、AST） | 小鼠化療模型聚焦於肝臟保護。 |
| CBC（全血球計數） | 用以偵測對血球生成的影響。 |
| 一般基礎 CMP（綜合代謝生化檢查）。研究級的衰老指標（T 細胞中的 p16INK4a 表現）雖然存在，但尚未經臨床驗證 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5復溶與操作處理
通常以 10 mg 藥瓶裝的凍乾粉末形式提供，有時規格更大。以抑菌水復溶；部分研究者會加入少量醋酸或改用無菌水，因為此肽溶解可能較慢——請輕輕旋轉搖勻並給予時間。避光保存，避免反覆凍融。社群使用的劑量在數毫克等級，因此體積可能相當大。
在計算器中開啟（已預填）→6常與之一同研究的化合物
Dasatinib 與 quercetin、fisetin（其他 senolytic——僅為社群搭配）、epitalon、NAD⁺ 前驅物。並無合併使用的研究。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准。據了解未列於 2023 年第 2 類（Category）調配清單 † |
| 歐盟 | 未獲授權 |
| 英國 | 未取得藥品許可 |
| 澳洲 | 未核准 |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動 | WADA 將其列於 S0 類（未核准物質）禁用 † |
8尚未解答的問題
- FOXO4-DRI 在人體中是否有任何作用？尚無研究探討過。
- 在完整的成年人體內，相較於小鼠，它對衰老細胞的選擇性有多高？
- 以 FOXO4-DRI 名義販售的物質，是否與已發表的序列與手性相符？
- 間歇性清除衰老細胞（senolysis）在多年之後對傷口癒合與組織結構是否安全？
9參考文獻
- 1Baar MP et al. (2017). Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. PubMed · DOI
- 2de Keizer PLJ (2017). The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. DOI
- 3Zhang C et al. (2020). FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice. Aging. PubMed · DOI
- 4Childs BG et al. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Kirkland JL, Tchkonia T (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. PubMed · DOI
- 6Justice JN et al. (2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. PubMed
- 7Hickson LJ et al. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. PubMed · DOI
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