FOXO4-DRI

proxofim, FOXO4-D-Retro-Inverso-Peptid, senolytisches FOXO4-DRI

Immunsystem & Bioregulatoren

Medizinische Prüfung ausstehendEN ES DE FR PT ZH+ Folgen für Updates

Zusammenfassung

Klasse: Synthetisches Peptid aus 46 Aminosäuren: ein Fragment des menschlichen FOXO4-Proteins, aufgebaut aus D-Aminosäuren in umgekehrter Reihenfolge (D-Retro-Inverso), fusioniert mit einer zellpenetrierenden HIV-TAT-Sequenz
Mechanismus: Löst die Bindung zwischen FOXO4 und p53 in seneszenten („Zombie“-)Zellen und setzt p53 frei, damit es deren Selbstzerstörung auslöst, während normale Zellen verschont bleiben
Untersuchte Applikationswege: Intraperitoneale Injektion bei Mäusen; subkutan (Community)
Berichteter Dosisbereich: Mausstudien: 5 mg/kg intraperitoneal, dreimal über etwa eine Woche, in Zyklen wiederholt. Berichte aus der Community: 5–10 mg subkutan jeden zweiten Tag für 3 Dosen, ein- oder zweimal im Jahr wiederholt; oder am Körpergewicht skalierte Versuche mit der Mausdosis. Es gibt keine Dosis für den Menschen
Halbwertszeit: Beim Menschen nicht charakterisiert. Der Aufbau aus D-Aminosäuren widersteht dem Abbau durch Proteasen, sodass erwartet wird, dass es länger besteht als ein natürliches L-Peptid; Mausdaten deuten auf Stunden im Plasma hin
Lagerung: Lyophilisiert: kühlen oder einfrieren, vor Licht schützen. Rekonstituiert: kühlen, rasch verwenden; in der Community üblich ist die Verwendung innerhalb von ~2–4 Wochen
Rechtlicher Status: Nirgends zugelassen; zum Zeitpunkt der Prüfung sind keine Studien am Menschen registriert †

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

FOXO4-DRI ist ein entworfenes Molekül, nichts, was der Körper selbst bildet. Es stammt aus dem Labor von Peter de Keizer (Erasmus MC, dann Utrecht) und wurde 2017 in Cell veröffentlicht (Baar 2017). Die Idee: Seneszente Zellen — alte, geschädigte Zellen, die aufgehört haben, sich zu teilen, aber nicht sterben wollen und entzündliche Signale aussenden — sind darauf angewiesen, dass das Protein FOXO4 p53 festhält, damit p53 sie nicht abtötet. Eine Peptidkopie der FOXO4-Region, die p53 bindet, kann um diese Wechselwirkung konkurrieren. Wird das Peptid aus spiegelbildlichen (D-)Aminosäuren in umgekehrter Reihenfolge hergestellt, bleibt seine Form erhalten, aber Enzyme können es nur schwer abbauen; eine kurze Sequenz aus dem HIV-Protein TAT lässt es Zellmembranen durchqueren.

Bei Mäusen beseitigte es seneszente Zellen und machte mehrere Anzeichen des Alterns rückgängig. Es ist eines der am meisten besprochenen „Langlebigkeits“-Peptide, weil das Konzept elegant und die Mausfotos eindrucksvoll sind, und es gibt keinerlei Daten am Menschen. Ein Unternehmen (Cleara Biotech) wurde gegründet, um Versionen der nächsten Generation zu entwickeln; diese sind proprietär und unterscheiden sich von dem, was als „FOXO4-DRI“ im Umlauf ist.

2Wie es vermutlich wirkt

Seneszente Zellen erhöhen den FOXO4-Spiegel und parken es zusammen mit p53 in Kernkörperchen.

FOXO4-DRI bindet p53 an derselben Stelle wie FOXO4 und verdrängt FOXO4.

Freigesetztes p53 verlässt den Zellkern und löst eine von den Mitochondrien ausgehende Apoptose (Zelltod) aus.

Normale, nicht seneszente Zellen weisen nur wenig FOXO4–p53-Wechselwirkung auf, die gestört werden könnte; das ist die Grundlage der beanspruchten Selektivität.

Vermutet: In seneszenten Zellen löst es p53 im Zellkern von FOXO4, und die Zelle stirbt; gesunde Zellen (rechts) bleiben weitgehend verschont (Mausdaten).Schema — nicht maßstabsgetreu

Dieser Mechanismus wurde in kultivierten menschlichen Fibroblasten gezeigt, die durch Bestrahlung oder Chemotherapie seneszent gemacht wurden, sowie bei Mäusen. Senolytische Peptide dieser Art sind ein echtes Forschungsfeld; ob das Peptid vom Graumarkt dieselbe Sequenz hat, korrekt gefaltet und rein ist, lässt sich von außen nicht beurteilen.

3Was die Forschung zeigt

Beseitigung seneszenter Zellen und von Alterszeichen bei Mäusen

Bei schnell alternden (XpdTTD/TTD-)Mäusen und bei natürlich gealterten Mäusen verringerte FOXO4-DRI Marker seneszenter Zellen, stellte die Felldichte wieder her, verbesserte die Aktivität im Laufrad und die Reaktionsfähigkeit und verbesserte Marker der Nierenfunktion. Bei Mäusen, die die Chemotherapie Doxorubicin erhielten, verringerte es die Lebertoxizität (Baar 2017, Cell). Ein einzelnes Labor, inzwischen teilweise von anderen in anderen Modellen repliziert. [1]

Bewertet C/D

Durch Chemotherapie ausgelöste Seneszenz

Zell- und Mausarbeiten zeigen, dass das Peptid Zellen abtötet, die durch Doxorubicin seneszent gemacht wurden, und nachgeschaltete Gewebeschäden verringert. Präklinisch.

Altersbedingter Testosteronabfall und andere Mausmodelle

FOXO4-DRI beseitigte seneszente Leydig-Zellen und stellte bei alten Mäusen das Testosteron teilweise wieder her (Zhang 2020, Aging). Andere Gruppen haben Effekte in Modellen von Arthrose und Bandscheibendegeneration berichtet. Frühes Stadium, Nagetier. [3]

Bewertet B (not FOXO4-DRI)

Senolytika als Klasse beim Menschen

Die einzigen senolytischen Daten am Menschen stammen von anderen Wirkstoffen: Eine offene Pilotstudie mit 14 Patienten zu dasatinib plus quercetin bei idiopathischer Lungenfibrose berichtete über eine verbesserte körperliche Funktion (Justice 2019, EBioMedicine), und eine kleine Studie bei diabetischer Nierenerkrankung berichtete über eine geringere Last seneszenter Zellen im Fettgewebe (Hickson 2019, EBioMedicine). Diese zeigen, dass das Konzept an Menschen geprüft werden kann; zu diesem Peptid sagen sie nichts. [6][7]

Altern beim Menschen, Haut, Gelenke, Haare

Keinerlei veröffentlichte Daten am Menschen. Berichte aus der Community über ein „jüngeres Gefühl“ oder verbessertes Haar nach Zyklen sind anekdotisch und unkontrolliert.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Keine Sicherheitsdaten am Menschen. Mäuse vertrugen das getestete Schema in der Arbeit von 2017 ohne offensichtliche Toxizität; die Langzeitsicherheit bei Tieren wurde nicht im Detail veröffentlicht.

Aus der Community

Schmerzen und Knoten an der Injektionsstelle (das Peptid ist groß und wird oft in beträchtlichen Volumina injiziert), Müdigkeit und grippeähnliche Beschwerden für ein bis zwei Tage nach der Gabe (manchmal als „Absterben“ seneszenter Zellen gedeutet; das ist eine Annahme, keine Messung), Kopfschmerzen. Berichte sind selten und nicht überprüft.

Theoretisch. p53 ist der zentrale Tumorsuppressor, und die Manipulation seiner Bindungspartner im ganzen Körper ist nicht ohne Weiteres sicher. Das flächendeckende Abtöten seneszenter Zellen könnte die Wundheilung beeinträchtigen, die von einer vorübergehenden Seneszenz abhängt, und Gewebe betreffen, in denen seneszente Zellen eine strukturelle Rolle spielen. Off-Target-Effekte eines TAT-fusionierten Peptids, das in jeden Zelltyp eindringt, sind beim Menschen nicht untersucht. Reinheit und korrekte Synthese eines 46-mers aus D-Aminosäuren sind anspruchsvoll; abgebautes oder fehlsynthetisiertes Produkt ist eine realistische Sorge.

Wechselwirkungen. Keine etabliert. Die Kombination mit anderen Senolytika (dasatinib + quercetin, fisetin) ist in Protokollen der Community üblich, ohne Evidenzbasis.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Beim Menschen gibt es keine FOXO4-DRI-spezifischen Marker. Die Begründung für ein Senolytikum legt nahe:

Marker	Warum er beobachtet wird
Mit Seneszenz verbundene sekretorische Marker	hs-CRP, IL-6 — als grobe Stellvertreter für die entzündliche Last durch seneszente Zellen (Forschungsgebrauch; diese sind unspezifisch).
Nierenfunktion (Kreatinin, eGFR, Protein im Urin)	der wichtigste Organnutzen bei Mäusen; auch dort, wo eine unerwartete Toxizität die größten Folgen hätte.
Leberenzyme (ALT, AST)	das Chemotherapie-Modell an Mäusen konzentrierte sich auf den Schutz der Leber.
Blutbild (CBC)	um Effekte auf die Bildung von Blutzellen zu erkennen.
Allgemeines Basisprofil CMP. Seneszenzmarker für die Forschung (Expression von p16INK4a in T-Zellen) existieren, sind aber klinisch nicht validiert

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Typischerweise als lyophilisiertes Pulver in Fläschchen zu 10 mg geliefert, manchmal größer. Mit bakteriostatischem Wasser ; manche Forschende geben eine kleine Menge Essigsäure zu oder verwenden steriles Wasser, weil sich das Peptid nur langsam löst — vorsichtig schwenken und Zeit lassen. Vor Licht schützen und wiederholtes Einfrieren und Auftauen vermeiden. Die Dosen in der Community liegen im Bereich mehrerer Milligramm, daher können die Volumina groß sein.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

Dasatinib und quercetin, fisetin (andere Senolytika — nur Paarung in der Community), epitalon, NAD⁺-Vorstufen. Es gibt keine kombinierte Studie.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Nicht von der FDA zugelassen. Nicht bekanntermaßen auf der Compounding-Liste der Kategorie 2 von 2023 †
Europäische Union	Nicht zugelassen
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen
Australien	Nicht zugelassen
Südafrika	Nicht registriert
Sport	Von der WADA unter S0 (nicht zugelassene Substanzen) verboten †

8Offene Fragen

Bewirkt FOXO4-DRI beim Menschen überhaupt etwas? Keine Studie hat danach gefragt.
Wie selektiv ist es für seneszente Zellen in einem ganzen erwachsenen Menschen im Vergleich zu einer Maus?
Entspricht das als FOXO4-DRI verkaufte Material der veröffentlichten Sequenz und Chiralität?
Ist eine intermittierende Senolyse über Jahre sicher für Wundheilung und Gewebestruktur?

9Quellen

1Baar MP et al. (2017). Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. PubMed · DOI
2de Keizer PLJ (2017). The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. DOI
3Zhang C et al. (2020). FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice. Aging. PubMed · DOI
4Childs BG et al. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
5Kirkland JL, Tchkonia T (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. PubMed · DOI
6Justice JN et al. (2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. PubMed
7Hickson LJ et al. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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