FOXO4-DRI
proxofim, FOXO4 D-retro-inverso peptide, FOXO4-DRI senolytic
1O que é
O FOXO4-DRI é uma molécula desenhada, não algo que o corpo produza. Surgiu do laboratório de Peter de Keizer (Erasmus MC, depois Utrecht), publicado na Cell em 2017 (Baar 2017). A ideia: as células senescentes — células velhas e danificadas que deixaram de se dividir mas recusam morrer e emitem sinais inflamatórios — dependem de a proteína FOXO4 se agarrar à p53 para impedir que a p53 as mate. Uma cópia peptídica da região do FOXO4 que se liga à p53 pode competir por essa interação. Produzir o péptido a partir de aminoácidos em imagem de espelho (D) por ordem inversa mantém a sua forma mas dificulta a degradação por enzimas; uma sequência curta emprestada da proteína TAT do VIH permite-lhe atravessar as membranas celulares.
Em ratinhos, eliminou células senescentes e reverteu vários sinais de envelhecimento. É um dos péptidos de "longevidade" mais falados porque o conceito é elegante e as fotografias dos ratinhos são impressionantes, e não tem quaisquer dados em humanos. Foi criada uma empresa (Cleara Biotech) para desenvolver versões de nova geração; essas são proprietárias e distintas do que circula como "FOXO4-DRI".
2Como se pensa que funciona
Este mecanismo foi demonstrado em fibroblastos humanos cultivados tornados senescentes por irradiação ou quimioterapia, e em ratinhos. Os péptidos senolíticos deste tipo são um campo de investigação genuíno; se o péptido do mercado paralelo é a mesma sequência, corretamente dobrado e puro, é impossível saber a partir do exterior.
3O que mostra a investigação
Eliminação de células senescentes e sinais de envelhecimento em ratinhos
Senescência induzida por quimioterapia
Declínio da testosterona associado à idade e outros modelos em ratinhos
Senolíticos como classe em humanos
Envelhecimento humano, pele, articulações, cabelo
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
Sem dados de segurança em humanos. Os ratinhos toleraram o regime testado sem toxicidade óbvia no artigo de 2017; a segurança a longo prazo em animais não foi publicada em detalhe.Reportado pela comunidade
dor e nódulos no local de injeção (o péptido é grande e muitas vezes injetado em volumes consideráveis), fadiga e sensação gripal durante um ou dois dias após a administração (por vezes interpretada como uma "morte em massa" de células senescentes; isto é uma suposição, não uma medição), dor de cabeça. Os relatos são poucos e não verificados.Teórico. a p53 é o principal supressor tumoral, e manipular os seus parceiros de ligação em todo o corpo não é trivialmente seguro. Eliminar células senescentes em massa poderia comprometer a cicatrização de feridas, que depende de senescência transitória, e poderia afetar tecidos onde as células senescentes têm um papel estrutural. Os efeitos fora do alvo de um péptido fundido com TAT a entrar em todos os tipos de células não foram estudados em humanos. A pureza e a síntese correta de D-aminoácidos de um péptido de 46 resíduos são exigentes; um produto degradado ou mal sintetizado é uma preocupação realista.
Interações. nenhuma estabelecida. A combinação com outros senolíticos (dasatinib + quercetina, fisetina) é comum nos protocolos da comunidade, sem base de evidência.
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Não existem marcadores específicos do FOXO4-DRI em humanos. A justificação de um senolítico sugere:
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| Marcadores secretores associados à senescência | PCR-as, IL-6 — como indicadores grosseiros da carga inflamatória das células senescentes (uso em investigação; são inespecíficos). |
| Função renal (creatinina, TFGe, proteína urinária) | o principal benefício orgânico em ratinhos; também onde uma toxicidade inesperada seria mais consequente. |
| Enzimas hepáticas (ALT, AST) | o modelo de quimioterapia em ratinhos centrou-se na proteção do fígado. |
| Hemograma completo | para detetar efeitos na produção de células sanguíneas. |
| Painel metabólico completo de base geral. Existem marcadores de senescência de qualidade de investigação (expressão de p16INK4a em células T), mas não estão validados clinicamente |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Reconstituição e manuseamento
Tipicamente fornecido como pó em frascos de 10 mg, por vezes maiores. com ; alguns investigadores adicionam uma pequena quantidade de ácido acético ou usam água estéril porque o péptido pode ser lento a dissolver-se — rodar suavemente e dar tempo. Proteger da luz e evitar ciclos repetidos de congelação–descongelação. As doses em uso na comunidade situam-se na gama de vários miligramas, pelo que os volumes podem ser grandes.
Abrir na calculadora, pré-carregado →6Estudado habitualmente em conjunto com
Dasatinib e quercetina, fisetina (outros senolíticos — apenas associação na comunidade), epitalon, precursores de NAD⁺. Não existe nenhum estudo combinado.
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Não aprovado pela FDA. Não se sabe se consta da lista de manipulação da Categoria 2 de 2023 † |
| União Europeia | Não autorizado |
| Reino Unido | Não licenciado |
| Austrália | Não aprovado |
| África do Sul | Não registado |
| Desporto | Proibido pela WADA na S0 (substâncias não aprovadas) † |
8Questões em aberto
- O FOXO4-DRI faz alguma coisa em humanos? Nenhum estudo o investigou.
- Quão seletivo é para as células senescentes num humano adulto inteiro, em comparação com um ratinho?
- O material comercializado como FOXO4-DRI corresponde à sequência e à quiralidade publicadas?
- A senólise intermitente é segura para a cicatrização de feridas e a estrutura dos tecidos ao longo de anos?
9Referências
- 1Baar MP et al. (2017). Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. PubMed · DOI
- 2de Keizer PLJ (2017). The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. DOI
- 3Zhang C et al. (2020). FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice. Aging. PubMed · DOI
- 4Childs BG et al. (2017). Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
- 5Kirkland JL, Tchkonia T (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. PubMed · DOI
- 6Justice JN et al. (2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. PubMed
- 7Hickson LJ et al. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. PubMed · DOI
As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
10Comunidade
Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.
Efeitos secundários autorreportados Fase 2
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