Conotoxins
conopeptides（芋螺肽）；依家族分類——α-conotoxins（如 Vc1.1/ACV1、GID、ImI）、μ-conotoxins（如 GIIIA、SIIIA、KIIIA）、χ-conotoxin MrIA（Xen2174）、δ-、κ- 與 ω-conotoxins。Ziconotide（ω-MVIIA）有其專屬檔案（#134）
1這是什麼
芋螺是掠食性的海洋軟體動物，牠們以中空的齒舌齒如魚叉般刺入魚類、蠕蟲或其他螺類，並注入含有數十至數百種短肽的毒液。每個物種都製造自己的毒液組合；在約 700 種 Conus 物種中，不同 conopeptides 的總數估計達數十萬種，其中僅有數百種已被描述。Baldomero Olivera 在猶他大學的實驗室自 1970 年代起奠定了這個領域。
使 conotoxins 具有科學價值的是其亞型選擇性。古典藥物可能作用於整個受體家族，而個別 conotoxins 卻能區分彼此高度相近的亞型——特定的菸鹼型受體次單元計量組成、特定的鈉離子通道異構型。這種精準度使它們成為繪製大部分離子通道藥理學版圖的試劑。
其中一種已成為藥物。Ziconotide 是來自 Conus magus 的 ω-conotoxin MVIIA 的合成形式，已核准用於重度慢性疼痛，經植入式鞘內幫浦給藥，詳見檔案 #134。本頁涵蓋本類的其餘成員，而誠實的總結是：極為出色的藥理工具、兩次認真但不成功的臨床嘗試，以及大量的臨床前研究。
2推測的作用機制
不同家族，機轉確實不同：
3研究顯示了什麼
Vc1.1 / ACV1 用於神經病變疼痛
Xen2174（χ-conotoxin MrIA 類似物）
μ-conotoxins 作為研究工具
其他家族與適應症
人體暴露——螫刺
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（臨床）. 本類中最具參考價值的安全性資料來自 ziconotide（#134），鞘內給藥會造成頭暈、噁心、意識混亂、記憶力受損、眼球震顫、步態不穩，以及——重要的是——包括思覺失調症狀與自殺傾向在內的嚴重精神與神經不良反應，治療窗狹窄，需緩慢調整劑量。任何作用於中樞的 conotoxin 在另有證實之前，都應假定帶有途徑特異性的神經風險。
文獻（螫刺中毒）. 感覺異常、局部麻木、肌肉無力、複視、吞嚥困難、鬆弛性麻痺與呼吸停止。嚴重度與物種及螫刺部位有關。
社群報告
社群使用情形：基本上沒有任何紀錄。自行施用既危險又徒勞——本類中唯一證實具止痛療效的成員，因治療窗狹窄而需要以手術植入鞘內幫浦並由醫師管理劑量調整，而麻痺性家族則完全沒有治療效果，只有毒性。理論上. 對 μ-conotoxins 而言，全身性鈉離子通道阻斷意味著心肌與骨骼肌毒性；對作用於肌肉型亞型的 α-conotoxins 而言，則是神經肌肉麻痺；而對其中任何一種而言，重複給藥都可能產生免疫原性。
交互作用。 就 ziconotide 而言，與鴉片類藥物及鎮靜劑併用會產生相加性的中樞神經系統抑制。其他成員尚未被描述。
研究者常監測的指標
未核准的成員尚未建立化合物專屬的指標，且在試驗之外並無人體給藥。補充說明：研究用途不適用任何實驗室指標。
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 對於鞘內給藥的 ziconotide（#134），已確立的臨床監測為神經學與精神科方面 | 血清肌酸激酶也會一併追蹤，因為曾有升高的報告——而該檔案是本類中唯一經臨床驗證的監測架構。 |
| 電生理的標靶接合（以膜片鉗測量特定通道亞型的阻斷）是臨床前研究所使用的指標 | |
| 在螫刺中毒的情況下，相關監測為呼吸方面 | 血氧飽和度、通氣是否充足、延髓功能——因為死因是麻痺，而非可量測的生化異常。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5劑型與操作處理
Conotoxins 是離子通道藥理學中最有價值的試劑之一，而它們就只是如此：- 效價尺度。這些肽中有許多在奈莫耳或次奈莫耳濃度下即具作用，而麻痺性家族在小動物中的致死劑量遠低於實驗室日常處理的量。操作上的精準是安全要求，而非講究。- 給藥途徑正是整個問題所在。這種大小的肽無法穿過血腦屏障，且清除迅速。唯一進入臨床的 conotoxin 是以鞘內幫浦給藥，而該途徑同時是其療效與不良反應的來源。對本類任何成員而言，全身性或皮下給藥都沒有任何支持依據。- 物種差異並非理論問題。Vc1.1 計畫之所以失敗，是因為大鼠與人類受體的效價相差數個數量級。本類的動物療效資料應在此案例的脈絡下閱讀。- 來源。研究用肽為化學合成，並須經氧化摺疊以形成正確的雙硫鍵配對——這並非簡單步驟，也是來源不明的材料其身分同樣不明的原因。活體芋螺是危險動物。此處不提供任何配製、溶劑、濃度或保存指引。
6常與之一同研究的化合物
Ziconotide（#134）為本類唯一核准的成員；tetrodotoxin 與 saxitoxin 為對照用的鈉離子通道阻斷劑；ProTx-II（#199）為針對同一 Nav1.7 標靶的蜘蛛毒液鈉離子通道肽；mambalgins（#193）則是另一項源自毒液的止痛研究嘗試。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | Ziconotide（#134）已獲 FDA 核准。其他 conotoxin 均未核准；僅為研究用化學品 |
| 歐盟 | Ziconotide 已獲授權；其他均無 |
| 英國 | Ziconotide 已取得藥品許可；其他均無 |
| 澳洲 | Ziconotide 已核准；其他均無。（特別註明是因為許多奠基性研究與 Vc1.1 計畫均在澳洲進行） |
| 南非 | Ziconotide 的狀態不明 †；無其他 conotoxin 登記 |
| 運動 | WADA 未將其列為一個類別；原則上 S0 適用於未核准物質。無運動表現用途 |
8尚未解答的問題
- 亞型選擇性能否保留在一個夠小或夠穩定、足以全身性或口服給藥的分子中？
- 究竟是 α9α10 菸鹼型受體這個標靶選錯了，還是 Vc1.1 這個分子選錯了，或兩者皆是——而 GABA-B 機轉是否提供了更好的途徑？
- 估計達數十萬種的 conopeptides 中，有多少在藥理學上是全新的，而這個領域是否具備足夠的通量去查明？
- 為何具有 ziconotide 這般療效的藥物，在實務中仍如此少被使用——這又說明了鞘內肽類整體的可行性如何？
9參考文獻
- 1Terlau H, Olivera BM (2004). Conus venoms: a rich source of novel ion channel-targeted peptides. Physiol Rev. PubMed · DOI
- 2Olivera BM et al. (1985). Peptide neurotoxins from fish-hunting cone snails. Science. PubMed · DOI
- 3Satkunanathan N et al. (2005). Alpha-conotoxin Vc1.1 alleviates neuropathic pain and accelerates functional recovery of injured neurones. Brain Res. PubMed · DOI
- 4Callaghan B et al. (2008). Analgesic alpha-conotoxins Vc1.1 and Rg1A inhibit N-type calcium channels in rat sensory neurons via GABA-B receptor activation. J Neurosci. PubMed · DOI
- 5Nielsen CK et al. (2005). Anti-allodynic efficacy of the chi-conopeptide, Xen2174, in rats with neuropathic pain. Pain. PubMed · DOI
- 6Safavi-Hemami H et al. (2015). Specialized insulin is used for chemical warfare by fish-hunting cone snails. PNAS. PubMed · DOI
- 7Lewis RJ, Dutertre S, Vetter I, Christie MJ (2012). Conus venom peptide pharmacology. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
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