Conotoxins
conopeptides（芋螺肽）；按家族分为——α-conotoxins（如 Vc1.1/ACV1、GID、ImI）、μ-conotoxins（如 GIIIA、SIIIA、KIIIA）、χ-conotoxin MrIA（Xen2174）、δ-、κ- 和 ω-conotoxins。Ziconotide（ω-MVIIA）有独立档案（#134）
1这是什么
芋螺是掠食性的海洋软体动物，它们用中空的齿舌齿像鱼叉一样刺中鱼类、蠕虫或其他螺类，注入含有数十至数百种短肽的毒液。每个物种都有自己的一套混合成分；在大约 700 种 Conus 中，不同 conopeptides 的总数估计可达数十万种，其中仅有数百种得到了表征。犹他大学 Baldomero Olivera 的实验室自 1970 年代起开创了这一领域。
使 conotoxins 具有科学价值的是其亚型选择性。经典药物可能作用于整个受体家族，而单个 conotoxin 却能区分密切相关的亚型——某一特定的烟碱型受体化学计量组成、某一特定的钠通道异构体。这种精确性使它们成为绘制大部分离子通道药理学图谱所用的试剂。
其中一种已成为药物。Ziconotide 是来自 Conus magus 的 ω-conotoxin MVIIA 的合成形式，经植入式鞘内泵给药，已获批用于重度慢性疼痛，详见档案 #134。本页涵盖该类别的其余成员，诚实的总结是：非凡的药理学工具、两次严肃但未成功的临床尝试，以及大量临床前工作。
2推测的作用机制
不同的家族，机制确实不同：
3研究显示了什么
Vc1.1 / ACV1 用于神经病理性疼痛
Xen2174（χ-conotoxin MrIA 类似物）
μ-conotoxins 作为研究工具
其他家族与适应证
人类暴露——螫刺
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（临床）. 该类别中信息量最大的安全性数据来自 ziconotide（#134），鞘内给药会引起头晕、恶心、意识模糊、记忆损害、眼球震颤、步态障碍，以及——重要的是——包括精神病性症状和自杀倾向在内的严重精神与神经不良反应，其治疗窗狭窄，需要缓慢滴定。在得到相反证据之前，应假定任何作用于中枢的 conotoxin 都带有与给药途径相关的神经风险。
文献（中毒／螫伤）. 感觉异常、局部麻木、肌无力、复视、吞咽困难、弛缓性瘫痪和呼吸停止。严重程度与物种和螫刺部位有关。
社区报告
社区使用情况：基本上没有任何记录。自行给药既危险又徒劳——该类别中唯一被证明具有镇痛疗效的成员需要手术植入的鞘内泵，并因治疗窗狭窄而需由医生管理滴定，而麻痹性家族则完全没有治疗作用，只有毒性。理论层面. 对于 μ-conotoxins，全身性钠通道阻断意味着心脏和骨骼肌毒性；对于作用于肌肉亚型的 α-conotoxins，意味着神经肌肉麻痹；对于其中任何一种，重复给药都可能产生免疫原性。
相互作用。 对于 ziconotide，与阿片类药物和镇静剂合用会产生相加性中枢神经系统抑制。其他成员尚未表征。
研究者常监测的指标
对于未获批准的成员，尚无确立的化合物特异性指标，且在试验之外不存在人体给药。背景说明：研究用途不涉及任何实验室指标。
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 对于鞘内 ziconotide（#134），已确立的临床监测为神经和精神方面 | 血清肌酸激酶也会被随访，因为已有升高的报告——该档案是本类别中唯一经过临床验证的监测框架。 |
| 电生理学上的靶点结合（膜片钳下对特定通道亚型的阻断）是临床前工作中使用的测量指标 | |
| 在毒液中毒的情况下，相关监测是呼吸方面的 | 血氧饱和度、通气是否充分、延髓功能——因为死亡源于瘫痪，而非可测量的生化紊乱。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5研究背景与安全性说明
Conotoxins 是离子通道药理学中最有价值的试剂之一，而它们的身份也仅止于此： - 效力量级。其中许多肽在纳摩尔或亚纳摩尔浓度下即可发挥作用，而麻痹性家族在小动物中的致死剂量远低于实验室日常处理的量。精确操作是一项安全要求，而非讲究。 - 给药途径是全部问题所在。这种大小的肽不能穿过血脑屏障，且清除很快。唯一进入临床的 conotoxin 是通过鞘内泵给药的，而该途径既是其疗效的来源，也是其不良反应的来源。该类别的任何成员都没有支持全身或皮下给药的依据。 - 物种差异不是理论问题。Vc1.1 项目失败，是因为大鼠与人类受体的效力相差数个数量级。阅读该类别的动物疗效数据时应牢记这一案例。 - 来源。研究用肽为化学合成，并通过氧化折叠形成正确的二硫键模式——这是一个并不简单的步骤，也是来源不明的材料其身份同样不明的原因。活体芋螺是危险动物。本页不提供任何配制、溶剂、浓度或储存方面的指导。
6常与之一同研究的化合物
Ziconotide（#134）作为该类别中唯一获批的成员；tetrodotoxin 和 saxitoxin 作为对照性的钠通道阻滞剂；ProTx-II（#199）作为针对同一 Nav1.7 靶点的蜘蛛毒液钠通道肽；mambalgins（#193）作为来源于毒液的镇痛研究的平行尝试。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | Ziconotide（#134）已获 FDA 批准。没有其他 conotoxin 获批；仅为研究用化学品 |
| 欧盟 | Ziconotide 已获授权；其他均未获批 |
| 英国 | Ziconotide 已获许可；其他均未获批 |
| 澳大利亚 | Ziconotide 已获批准；其他均未获批。（之所以提及，是因为许多奠基性工作和 Vc1.1 项目均来自澳大利亚） |
| 南非 | Ziconotide 的状态不确定 †；没有其他 conotoxin 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列为一个类别；原则上 S0 适用于未获批准的物质。没有提升运动表现的用途 |
8尚未解答的问题
- 亚型选择性能否保留在一个足够小或足够稳定、可全身或口服给药的分子中？
- 是 α9α10 烟碱型受体这一靶点选错了，还是 Vc1.1 这一分子选错了，抑或两者皆是——而 GABA-B 机制是否提供了更好的路径？
- 在估计数十万种 conopeptides 中，有多少在药理学上是全新的，而该领域是否具备足够的通量去查明？
- 为什么一种具有 ziconotide 那样疗效的药物在实践中仍被如此少地使用——这对鞘内给药肽类的总体可行性说明了什么？
9参考文献
- 1Terlau H, Olivera BM (2004). Conus venoms: a rich source of novel ion channel-targeted peptides. Physiol Rev. PubMed · DOI
- 2Olivera BM et al. (1985). Peptide neurotoxins from fish-hunting cone snails. Science. PubMed · DOI
- 3Satkunanathan N et al. (2005). Alpha-conotoxin Vc1.1 alleviates neuropathic pain and accelerates functional recovery of injured neurones. Brain Res. PubMed · DOI
- 4Callaghan B et al. (2008). Analgesic alpha-conotoxins Vc1.1 and Rg1A inhibit N-type calcium channels in rat sensory neurons via GABA-B receptor activation. J Neurosci. PubMed · DOI
- 5Nielsen CK et al. (2005). Anti-allodynic efficacy of the chi-conopeptide, Xen2174, in rats with neuropathic pain. Pain. PubMed · DOI
- 6Safavi-Hemami H et al. (2015). Specialized insulin is used for chemical warfare by fish-hunting cone snails. PNAS. PubMed · DOI
- 7Lewis RJ, Dutertre S, Vetter I, Christie MJ (2012). Conus venom peptide pharmacology. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
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