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Nelipepimut-S

NeuVax, E75, nelipepimut-S, HER2/neu 369–377 (sequência KIFGSLAFL)

Oncologia e imagiologia
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Nota sobre este perfil. O Nelipepimut-S é uma vacina oncológica experimental administrada apenas no âmbito de ensaios clínicos sob supervisão oncológica. Não está disponível nem é utilizado fora de ensaios, e nada aqui descreve preparação própria.

1O que é

O Nelipepimut-S é um único fragmento de nove aminoácidos do HER2, o recetor de fator de crescimento que está amplificado em cerca de 15–20% dos cancros da mama e que é alvo do trastuzumab. O péptido, conhecido na literatura mais antiga como E75, liga-se ao HLA-A2 e ao HLA-A3 — que em conjunto abrangem a maioria dos doentes de ascendência europeia — e foi desenvolvido como vacina pós-cirúrgica de "limpeza" para mulheres com risco elevado de recidiva cujos tumores expressavam HER2 em qualquer nível, incluindo os tumores de baixa expressão que não são elegíveis para trastuzumab.

Tornou-se a vacina oncológica de péptido único mais avançada alguma vez testada no cancro da mama, e o seu fracasso na fase 3 é um dado central nesta área.

2Como se pensa que funciona

O GM-CSF injetado com o péptido recruta e faz amadurecer células dendríticas no local da injeção intradérmica.
Essas células apresentam o péptido de HER2, expandindo as células T citotóxicas CD8+ circulantes específicas para HER2.
Espera-se que essas células T encontrem e matem células tumorais micrometastáticas que expressam HER2, demasiado escassas para serem detetadas, mas que estão na origem de recidivas posteriores.
A abordagem requer tanto o tipo HLA adequado como a manutenção da expressão de HER2 nas células residuais; a experiência dos ensaios sugere que a resposta induzida se atenua em poucos meses sem reforços, razão pela qual foi acrescentado o esquema de reforço.
Um fragmento de nove aminoácidos do HER2 com GM-CSF, destinado a prevenir a recidiva após o tratamento do cancro da mama. O principal ensaio de fase III foi interrompido por futilidade.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A (negative)

Cancro da mama HER2-baixo com gânglios positivos, contexto adjuvante

O ensaio PRESENT (NCT01479244) aleatorizou mulheres com cancro da mama com gânglios positivos, HER2 1+/2+ (imuno-histoquímica) e HLA-A2/A3-positivo para nelipepimut-S mais GM-CSF ou GM-CSF isolado após a terapêutica padrão. Uma comissão independente de monitorização de dados recomendou a interrupção do ensaio por futilidade em meados de 2016, e o promotor descontinuou o programa nessa indicação. Este é o resultado decisivo e o resumo honesto do composto: um ensaio aleatorizado de fase 3 com poder estatístico adequado não encontrou qualquer benefício na sobrevivência livre de doença.

Experiência anterior de fase 1/2

Estudos agrupados de braço único e pequenos estudos aleatorizados de fase 1/2 em doentes com gânglios positivos e com gânglios negativos de alto risco relataram uma taxa de recidiva mais baixa nos doentes vacinados do que nos doentes em observação não vacinados aos cinco anos (cerca de 5–10% vs 15–20% em várias análises), com indução fiável de células T específicas para HER2 (Mittendorf 2014, Ann Oncol; séries de Peoples 2005/2008). Estes estudos não foram aleatorizados contra um controlo emparelhado com o mesmo rigor de seguimento, e a fase 3 não os reproduziu — um caso exemplar de um sinal promissor de fase 2 que não sobreviveu à aleatorização. [1][4]
Grau A/B (negative overall, subgroup signal)

Associação com trastuzumab

Um ensaio aleatorizado de fase 2b acrescentou nelipepimut-S mais GM-CSF ou GM-CSF isolado ao trastuzumab em doentes HER2-baixo de alto risco. Não houve benefício significativo na sobrevivência livre de doença na população global; uma análise de subgrupo não planeada no cancro da mama triplo-negativo sugeriu menos recidivas (Clifton 2020, Clin Cancer Res). Apenas gerador de hipóteses, e nunca confirmado num ensaio dedicado. [3]

Carcinoma ductal in situ e outros contextos

Pequenos estudos neoadjuvantes e em CDIS relataram respostas imunitárias e algumas alterações patológicas. Os números são demasiado pequenos para conclusões sobre eficácia.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

os acontecimentos adversos predominantes foram locais — eritema, induração, prurido e por vezes bolhas no local da injeção, devidos sobretudo ao GM-CSF. Sintomas gripais, fadiga, dor óssea e febre baixa. Os acontecimentos de grau 3+ foram pouco frequentes. Sem sinal de cardiotoxicidade, o que era uma preocupação específica dado o alvo HER2 e o perfil cardíaco do trastuzumab; a função ventricular esquerda foi monitorizada e não se deteriorou de forma atribuível nas séries relatadas.

Reportado pela comunidade

Uso na comunidade: praticamente nenhum documentado.

Teórico. a autoimunidade contra tecidos normais que expressam HER2 (coração, epitélio intestinal) era a principal preocupação e não se concretizou nos ensaios com as doses utilizadas.

Interações. trastuzumab (estudado em conjunto); seria de esperar que corticosteroides e imunossupressores atenuassem a resposta; a quimioterapia citotóxica concomitante foi geralmente evitada durante a série primária de vacinação.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

A partir dos protocolos dos ensaios:

MarcadorPorque é vigiado
Genótipo HLA-A2/A3 e imuno-histoquímica de HER2 no tumorcritérios de elegibilidade; o mecanismo falha sem ambos.
Frequência de células T CD8+ específicas para HER2 (ELISpot, dextrâmero)a leitura imunológica; aumentou de forma fiável e mesmo assim não se traduziu em benefício, que é a principal lição deste programa.
Dimensão da reação de hipersensibilidade retardada no local da injeçãousada como marcador in vivo barato de resposta.
Sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, com imagiologia segundo o protocoloos únicos objetivos clinicamente relevantes.
Fração de ejeção ventricular esquerda (ecocardiograma)monitorizada devido ao alvo HER2 e ao trastuzumab concomitante, não porque tenha sido encontrado um sinal.
Hemograma e painel metabólico completomonitorização de segurança oncológica de rotina.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Formulação e contexto de administração

Fornecido aos centros de ensaio como péptido , e aspirado com GM-CSF reconstituído imediatamente antes de cada injeção, e administrado por via intradérmica, tipicamente repartido por dois locais, por pessoal com formação. A tipagem HLA-A2/A3 e a imuno-histoquímica de HER2 eram requisitos de elegibilidade. As reações locais eram deliberadamente esperadas — uma pápula visível era interpretada como sinal de atividade do adjuvante. Não existe versão de preparação própria, manipulada ou ambulatória deste produto, nem qualquer cálculo de dose apropriado para publicar.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Trastuzumab; GM-CSF (sargramostim) como adjuvante; GP2 e AE37 (duas outras vacinas peptídicas derivadas de HER2 da mesma linha de investigação, ambas negativas nos seus objetivos primários em ensaios aleatorizados de fase 2). Conceptualmente relacionados: vacina peptídica gp100 (perfil 231), IMA901 e vacinas tumorais multipeptídicas (perfil 236).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA; experimental. Fase 3 interrompida por futilidade em 2016; sem via de registo ativa na indicação original †
União EuropeiaNão autorizado
Reino UnidoSem licença
AustráliaNão aprovado
África do SulNão registado na SAHPRA
DesportoNão consta da lista da WADA; sem aplicação no desempenho

8Questões em aberto

  • Porque é que uma resposta de células T consistente e mensurável não produziu qualquer benefício clínico? Propõem-se o microambiente tumoral imunossupressor, a perda de antigénio e células T efetoras de curta duração.
  • O sinal no subgrupo triplo-negativo da associação com trastuzumab é real? Não testado num ensaio aleatorizado dedicado.
  • Terão os péptidos únicos de classe I algum futuro na oncologia adjuvante, ou será a vacinação multiepítopo ou com neoantigénios a única direção viável?

9Referências

  1. 1Mittendorf EA et al. (2014). Final report of the phase I/II clinical trial of the E75 (nelipepimut-S) vaccine with booster inoculations to prevent disease recurrence in high-risk breast cancer patients. Annals of Oncology. PubMed · DOI
  2. 2Mittendorf EA et al. (2019). Primary analysis of a prospective, randomized, single-blinded phase II trial evaluating the HER2 peptide GP2 vaccine — comparative context. Annals of Oncology. PubMed
  3. 3Clifton GT et al. (2020). Results of a randomized phase IIb trial of nelipepimut-S + trastuzumab versus trastuzumab to prevent recurrences in patients with high-risk HER2 low-expressing breast cancer. Clinical Cancer Research. PubMed · DOI
  4. 4Peoples GE et al. (2008). Clinical trial results of a HER2/neu (E75) vaccine to prevent recurrence in high-risk breast cancer patients. Journal of Clinical Oncology. PubMed
  5. 5Galena Biopharma (2016). Discontinuation of the PRESENT phase 3 trial following independent data monitoring committee futility analysis — sponsor announcement. PubMed
  6. 6ClinicalTrials.gov. NCT01479244 — PRESENT: Prevention of Recurrence in Early-Stage, Node-Positive Breast Cancer with Low to Intermediate HER2 Expression with NeuVax Treatment. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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