1这是什么
促红细胞生成素（EPO）是驱动红细胞生成的激素，但它也能保护组织免受损伤，包括脑、心脏、肾脏和神经。将 EPO 用于组织保护并不现实，因为它同时会升高血红蛋白并增加血栓风险。2000 年代，由 Michael Brines 和 Anthony Cerami 领导的团队发现这两种作用依赖不同的受体，并设计出一种短肽，模拟 EPO 中面向组织保护受体、而不面向经典 EPO 受体的部分（螺旋 B）。该肽即 ARA-290，后来获得通用名 cibinetide。
它已完成 1 期试验和数项 2 期试验，主要针对小纤维神经病，即负责传导痛觉和温度觉、并调节出汗和血流的细神经纤维受损。在本站中，它少见地拥有安慰剂对照的人体数据，但这些试验规模较小，且该药尚未获批。
2推测的作用机制
先天修复受体. ARA-290 与由 EPO 受体和 CD131（β 共同受体）构成的异二聚体结合。该复合物在健康细胞上几乎不存在，而出现在处于应激状态（损伤、缺氧、炎症）的细胞上，因此该肽主要在损伤所在部位发挥作用（Brines 2008）。
不促进红细胞生成. 它不激活经典的 EPO 受体同二聚体，因此不会升高血红蛋白或红细胞压积。这一点已在人体试验中得到证实。
下游效应. 细胞凋亡减少、促炎细胞因子释放减少；在神经研究中，还在角膜和皮肤中测得小纤维再生。
代谢效应. 在糖尿病患者中，它使 HbA1c 和胆固醇有小幅改善；其机制被认为涉及胰岛和脂肪组织炎症的减轻。
3研究显示了什么
A等级：A (small)
A等级：A (small)
伴神经病变的 2 型糖尿病
一项为期 28 天、每日 4 mg 的随机安慰剂对照试验（n=48）：与安慰剂相比，神经病理性症状改善、HbA1c 降低、血脂谱改善；血红蛋白无变化（Brines 2015, Mol Med）。 [4]
C
器官损伤中的组织保护
卒中、心肌梗死、肾缺血再灌注及伤口愈合的啮齿类动物模型报告损伤减轻（Brines 2008, PNAS；以及后续多篇啮齿类动物研究论文）。已开展一项肾移植临床试验；引用前应核实其结果 †。 [1]
B
健康志愿者中的药代动力学与安全性
在健康成人中开展的 1 期单剂量和多剂量研究确立了极短的血浆半衰期、线性动力学特征，以及在高于后来 2 期所用剂量时无血液学影响。主要以摘要形式发表于后续试验论文和公司披露信息中 †。
—
长期结局、更大规模人群
尚无已完成的 3 期试验。最大规模的对照暴露为数十名患者、持续 28 天。研发工作曾在不同申办方之间转移（Araim Pharmaceuticals 及其合作伙伴），任何后期项目的当前状态应在发布前核实 †。
—
其他提出的用途
社区讨论将 ARA-290 扩展到肌腱愈合、“线粒体支持”和整体恢复等用途。这些均未在人体中研究过；唯一的依据是啮齿类动物器官损伤模型。
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
在 1 期和 2 期试验中，ARA-290 耐受性良好；不良事件与安慰剂相似。未观察到对血红蛋白、红细胞压积、血小板或血压的影响——这是与 EPO 相比的关键安全区别。注射部位反应轻微。社区报告
总体较少；部分人报告一过性疲劳或头痛、注射部位发红。数名成员报告神经病理性疼痛或温度觉在主观上有所改善；另一些人则报告无任何变化。理论推断. 任何能保护应激细胞免于死亡的物质，原则上也可能保护肿瘤细胞；目前尚未观察到这一点，但也未进行过长期研究。尚无关于这种合成 EPO 衍生肽免疫原性的报告。
相互作用。 尚无已确认的相互作用。它不会叠加 EPO 类似物的促红细胞生成作用。
研究者常监测的指标
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 血红蛋白／红细胞压积 | 用于确认不存在促红细胞生成作用，这是该肽相对于 EPO 的决定性安全特性。 |
| HbA1c 和空腹血糖 | 糖尿病试验显示有小幅改善；对任何患有代谢性疾病的人也有参考意义。 |
| 血脂检查 | 糖尿病试验中总胆固醇和 LDL 胆固醇有所改善。 |
| 小纤维神经病评估指标（角膜共聚焦显微镜、皮肤活检神经纤维密度、定量感觉测试） | 即试验终点；并非常规可做，但却是主要效应的唯一客观读数。 |
| 血压 | 试验中未发生变化；与 EPO 形成有用的对照。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
通常为 10 mg 或 16 mg 规格的冻干小瓶，因为试验剂量以毫克而非微克计——一次 4 mg 剂量会用掉一瓶中的很大一部分，因此浓度计算很重要。用抑菌注射用水复溶，轻轻旋转混匀。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
文献中通常不与其他物质联用。社区讨论中，在神经病变情境下会将其与 BPC-157 或 α-硫辛酸搭配；无联合研究。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准。研究性药物；获得结节病相关小纤维神经病的孤儿药认定 † |
| 欧盟 | 未获批准；曾有孤儿药认定记录 † |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | 被 WADA 列入 S2 类禁用——该清单列明了源自 EPO 的先天修复受体激动剂（如 asialo-EPO、氨甲酰化 EPO），ARA-290 被视为其中之一 † |
8尚未解答的问题
- 3 期试验能否证实其症状获益，又将在哪一患者群体中得到证实？
- 仅 2 分钟的血浆半衰期为何能产生持续数周的效应——该受体模型是否完全正确？
- 超过 28 天的长期安全性：无数据。
9参考文献
- 1Brines M et al. (2008). Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
- 2Heij L et al. (2012). Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. PubMed · DOI
- 3Dahan A et al. (2013). ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. PubMed · DOI
- 4Brines M et al. (2015). ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. PubMed · DOI
- 5Culver DA et al. (2017). Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Front Neurol. PubMed · DOI
- 6Brines M, Cerami A (2012). The receptor that tames the innate immune response. Mol Med. PubMed · DOI
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