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LL-37

Catelicidina, fragmento C-terminal do hCAP18, CAP-18 (péptido de 37 resíduos), péptido antimicrobiano catelicidina humano

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1O que é

O LL-37 é um péptido que o próprio organismo produz. É o único péptido antimicrobiano da família das catelicidinas nos humanos, produzido por neutrófilos, células da pele, células do revestimento do intestino e do pulmão e outras. O precursor, hCAP18, é cortado por uma enzima para libertar o péptido ativo de 37 aminoácidos, assim chamado pelos seus dois primeiros resíduos de leucina. A vitamina D aumenta fortemente a sua produção, o que é uma das ligações propostas entre o estado da vitamina D e o risco de infeção.

Faz parte da imunidade inata — a defesa rápida e não específica que atua antes de existirem anticorpos. Níveis baixos de catelicidina associam-se a condições como a dermatite atópica e algumas infeções; níveis excessivos estão implicados na rosácea e na psoríase. Esse duplo fio é importante ao ler a investigação sobre a administração de mais.

A evidência publicada em humanos é um único pequeno ensaio de LL-37 tópico em úlceras crónicas da perna. A injeção em humanos não foi estudada.

2Como se pensa que funciona

Ação antimicrobiana direta. o péptido tem carga positiva e forma uma hélice que se insere nas membranas bacterianas de carga negativa, perturbando-as. Ativo contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, alguns fungos e vírus envelopados, e contra biofilmes (revisão de Dürr 2006).
Ligação à endotoxina. neutraliza o lipopolissacarídeo (LPS), o componente tóxico das bactérias Gram-negativas, reduzindo a sinalização do tipo choque séptico em modelos.
Sinalização imunitária. atrai quimicamente neutrófilos, monócitos e células T através do recetor FPRL1; modula a libertação de citocinas em ambos os sentidos consoante o contexto.
Reparação de feridas. promove a reepitelização e a através da transativação do EGFR e de outras vias (Koczulla 2003; Heilborn 2003).
Potencial pró-inflamatório. o LL-37 complexado com ADN próprio ativa as células dendríticas plasmocitoides, um mecanismo implicado na psoríase (Lande 2007). Doses mais elevadas são citotóxicas para células humanas in vitro.
Insere-se nas membranas bacterianas e abre orifícios nelas, liga-se à endotoxina bacteriana e atrai glóbulos brancos ao local.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Úlceras venosas crónicas da perna (tópico)

Um ensaio de fase 1/2, aleatorizado, controlado por placebo, em humanos pela primeira vez (n=34), de LL-37 tópico aplicado a úlceras venosas da perna de difícil cicatrização relatou cicatrização significativamente mais rápida com as duas concentrações mais baixas ao longo de 4 semanas, sem sinais de segurança; a concentração mais alta não mostrou benefício (Grönberg 2014, Wound Repair Regen). Estudo único, pequeno e curto. Um seguimento maior foi relatado sob a forma de resumo †. [2]

Atividade antimicrobiana, incluindo biofilmes

Dados extensos contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (incluindo MRSA) e outros, com inibição de biofilmes em concentrações inferiores às que matam bactérias em suspensão (Overhage 2008, Infect Immun). O desenvolvimento de resistência parece mais lento do que com os antibióticos convencionais in vitro. [5]

Modelos de infeção e sepse

Os estudos em roedores relatam proteção em modelos de infeção pulmonar, peritonite e endotoxemia, frequentemente atribuída à neutralização do LPS e não à morte direta. Alguns modelos mostram agravamento da inflamação com doses altas.
Grau C/D

Cicatrização de feridas e angiogénese

Modelos de pele de ratinho e de pele humana ex vivo mostram encerramento mais rápido e aumento da vascularização (Koczulla 2003, J Clin Invest; Heilborn 2003, J Invest Dermatol). A administração do gene do LL-37 também melhorou a cicatrização em ratinhos diabéticos (Steinstraesser 2014). [3][4]
Grau B/C

Papel na doença (observacional, não tratamento)

O trabalho observacional em humanos associa o LL-37 baixo à dermatite atópica e à suscetibilidade a infeções, e o LL-37 elevado à rosácea, à psoríase e a alguns processos autoimunes. Isto diz respeito a níveis endógenos e não demonstra que administrar o péptido seja útil ou prejudicial.

Injeção sistémica em humanos

Nenhuma publicada. A utilização na comunidade para "infeções crónicas", doença de Lyme, SIBO ou biofilmes assenta em dados in vitro e em relatos anedóticos.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

a utilização tópica no ensaio das úlceras foi bem tolerada; não foram detetados efeitos sistémicos. , o LL-37 é tóxico para células humanas em concentrações não muito acima do seu intervalo antimicrobiano, e doses altas em modelos animais podem aumentar a inflamação. Não existem dados de segurança em humanos para a injeção.

Reportado pela comunidade

dor, vermelhidão e inchaço no local da injeção são muito comuns e por vezes acentuados; relatam-se fadiga, sintomas gripais, cefaleia e sensações de "die-off" (interpretadas de várias formas pelos membros e sem causa estabelecida). Alguns relatam agravamento da inflamação da pele.

Teórico. o LL-37 está implicado na patologia da psoríase e da rosácea, na autoimunidade (através de complexos com ADN próprio) e, em alguns cancros, como fator de crescimento (p. ex., ovário, pulmão) enquanto é protetor noutros (p. ex., cólon). Administrar mais a quem tenha uma doença autoimune ou inflamatória da pele, ou uma neoplasia ativa, é um risco não testado. Os anticorpos contra um péptido próprio administrado por injeção são uma preocupação teórica.

Interações. nenhuma estabelecida. A atividade é reduzida pelas proteínas séricas e pelo sal elevado in vitro. A vitamina D aumenta a produção endógena.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

MarcadorPorque é vigiado
Hemograma completo com fórmula leucocitáriao LL-37 recruta e ativa neutrófilos e monócitos; as alterações dos glóbulos brancos são o sinal sistémico mais plausível.
PCR e VSo LL-37 pode ser pró- ou anti-inflamatório consoante a dose e o contexto; um aumento assinalaria o primeiro caso.
Vitamina D (25-OH)o principal regulador fisiológico da catelicidina endógena; níveis baixos são a razão habitual de o LL-37 endógeno estar baixo.
Exame da pelea exacerbação de inflamação do tipo psoríase ou rosácea é o efeito adverso teórico mais específico.
Anticorpos antinuclearesapenas no contexto de uma preocupação autoimune teórica; ainda não há evidência de que o LL-37 exógeno desencadeie autoimunidade.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Apresentado tipicamente em frascos de 5 mg. O LL-37 é um péptido catiónico pegajoso que adsorve às superfícies de plástico e agrega; a prática da comunidade é com , usar recipientes de baixa ligação ou de vidro sempre que possível, evitar agitar e manter a conservação curta. As preparações tópicas no ensaio usaram um veículo em gel.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

Timosina alfa-1 (associação "imunitária" da comunidade; sem estudo combinado), KPV, BPC-157. Em trabalho laboratorial, com antibióticos convencionais para sinergia contra biofilmes.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA. Colocado na Categoria 2 da lista de substâncias a granel para manipulação da FDA de 2023, restringindo a manipulação
União EuropeiaNão autorizado. Uma formulação tópica esteve em desenvolvimento clínico na Suécia †
Reino UnidoNão licenciado
AustráliaNão aprovado
África do SulNão registado
DesportoNão nomeado especificamente pela WADA; como substância não aprovada enquadra-se na S0 †

8Questões em aberto

  • O LL-37 injetado sobrevive tempo suficiente no sangue para fazer alguma coisa, dada a sua de ordem de minutos e a ligação a proteínas?
  • Onde fica, em humanos, o limite entre a dose antimicrobiana e a dose pró-inflamatória/citotóxica?
  • A utilização sistémica desencadearia autoimunidade do tipo psoríase em pessoas suscetíveis?

9Referências

  1. 1Dürr UHN, Sudheendra US, Ramamoorthy A (2006). LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides. Biochim Biophys Acta. PubMed · DOI
  2. 2Grönberg A et al. (2014). Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. PubMed · DOI
  3. 3Koczulla R et al. (2003). An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest. PubMed · DOI
  4. 4Heilborn JD et al. (2003). The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J Invest Dermatol. PubMed · DOI
  5. 5Overhage J et al. (2008). Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formation. Infect Immun. PubMed · DOI
  6. 6Lande R et al. (2007). Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. PubMed · DOI
  7. 7Vandamme D et al. (2012). A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cell Immunol. PubMed · DOI
  8. 8FDA (2023). Bulk drug substances for compounding — LL-37 category 2 listing. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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25/10/2026Profile published — awaiting medical review

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