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Leptin

metreleptina (leptina humana metionil recombinante), Myalept (marca nos EUA), Myalepta (marca na UE), r-metHuLeptin, proteína OB, produto do gene LEP

Metabolismo e peso
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Nota sobre este perfil. A metreleptina é um medicamento sujeito a receita médica aprovado para uma condição rara (lipodistrofia) nos EUA, na UE, no Reino Unido e no Japão, não um composto exclusivamente de investigação. É dispensada ao abrigo de programas restritos devido aos riscos graves descritos abaixo. Esta página explica a ciência publicada; a utilização fora desses programas não é aprovada e, para o objetivo comum de perda de peso em pessoas com leptina normal, demonstrou-se que não funciona.

1O que é

A leptina é uma hormona libertada pelo tecido adiposo em proporção à quantidade de gordura existente. Foi descoberta em 1994, quando o gene responsável pelo ratinho ob/ob, massivamente obeso, foi clonado (Zhang 1994, Nature); esses ratinhos não têm leptina e a sua reposição curou a obesidade, o que despertou esperanças de um fármaco para a obesidade humana. Essas esperanças foram goradas: a maioria das pessoas com obesidade já tem leptina elevada e é resistente a ela, e injetar mais produziu apenas uma perda de peso pequena e dependente da dose (Heymsfield 1999, JAMA).

Onde a reposição de leptina funciona é em pessoas que genuinamente a não têm: as raras crianças com défice congénito de leptina (Farooqi 1999, NEJM) e as pessoas com lipodistrofia, que têm tecido adiposo insuficiente para a produzir e sofrem, em consequência, de resistência grave à insulina, triglicéridos muito elevados e fígado gordo. A metreleptina foi aprovada nos EUA em 2014 para a lipodistrofia generalizada e na UE em 2018 para a lipodistrofia generalizada e algumas formas parciais. É uma hormona de ocorrência natural, fabricada como proteína recombinante.

2Como se pensa que funciona

A leptina atravessa para o hipotálamo e atua nos recetores da leptina (LepRb), estimulando os neurónios POMC (que reduzem o apetite) e inibindo os neurónios NPY/AgRP (que o impulsionam) — a imagem espelhada da grelina (#118).
Uma leptina baixa é lida pelo cérebro como inanição: o apetite aumenta; o metabolismo basal, a hormona tiroideia, as hormonas reprodutivas e o tónus simpático diminuem. A reposição inverte estes efeitos quando a leptina está realmente baixa.
Na lipodistrofia, atua também a nível periférico e central para reduzir os triglicéridos, diminuir a gordura hepática e melhorar a sensibilidade à insulina, em parte por reduzir a ingestão alimentar e em parte por sinalização metabólica direta.
Na obesidade comum, a leptina elevada não consegue suprimir o apetite ("resistência à leptina"), propondo-se que envolva um transporte deficiente para o cérebro e um bloqueio da sinalização mediado pelo SOCS3; é por isso que leptina adicional pouco faz.
Após a perda de peso induzida por dieta, a leptina desce desproporcionadamente e provoca a conhecida fome e a redução do gasto energético; repor a leptina aos níveis anteriores à dieta inverte grande parte disto em estudos pequenos (Rosenbaum 2005, J Clin Invest).
A leptina libertada pelo tecido adiposo em proporção à quantidade deste, lida por recetores do hipotálamo. É o sinal de que a reserva está cheia. Na obesidade comum, o sinal está presente mas a resposta a ele é fraca, que é o que descreve a resistência à leptina.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A/B

Lipodistrofia (indicação aprovada)

A evidência fundamental é um estudo aberto de longa duração do NIH (iniciado em 2000) em doentes com lipodistrofia generalizada e parcial: a metreleptina reduziu a HbA1c em cerca de 2 pontos percentuais e os triglicéridos em cerca de 30–60%, reduziu a gordura hepática e as enzimas hepáticas, e diminuiu a necessidade de insulina e de outros medicamentos para a diabetes (Oral 2002, NEJM; Brown 2018, J Clin Endocrinol Metab para dados a longo prazo). A aprovação assentou sobretudo nesta evidência aberta, de braço único, porque a doença é demasiado rara para grandes ECA; pequenos subestudos controlados e uma avaliação da EMA de 2018 apoiam-na. [4][5]

Défice congénito de leptina

Séries de casos de crianças e adultos com mutações do LEP mostram perda de peso dramática e sustentada, apetite normalizado e início da puberdade com a reposição (Farooqi 1999 e 2002, NEJM/J Clin Invest). Números reduzidos, mas um efeito inequívoco numa condição que, de outro modo, não tem tratamento. [3]
Grau A (negative/minimal)

Obesidade comum

Um ECA de escalonamento de dose em 73 adultos magros e obesos encontrou apenas uma perda de peso modesta e dependente da dose com a dose mais alta (cerca de 7 kg em 24 semanas com 0.3 mg/kg vs 1.3 kg com placebo), com reações frequentes no local da injeção (Heymsfield 1999, JAMA). Os estudos subsequentes, incluindo a leptina peguilada, foram pouco convincentes. A leptina não é um fármaco para a obesidade em pessoas com leptina normal ou elevada. [2]

Manutenção da perda de peso

Estudos pequenos e mecanisticamente elegantes mostram que a leptina em dose baixa administrada após uma perda de peso de 10% induzida por dieta inverte a queda do gasto energético, da hormona tiroideia e do tónus simpático, e normaliza as respostas cerebrais aos alimentos (Rosenbaum 2005, J Clin Invest; Rosenbaum 2008, J Clin Invest). Não foi desenvolvida como produto. [6]
Grau A (small)

Amenorreia hipotalâmica

Em mulheres com perda de menstruação relacionada com exercício ou baixo peso, a metreleptina restabeleceu a pulsatilidade da LH, a ovulação em algumas, e melhorou marcadores ósseos ao longo de 3 meses (Welt 2004, NEJM; Chou 2011, PNAS). Não é uma utilização aprovada. [7][8]
Grau B/C

Diabetes tipo 1, NASH, anorexia nervosa

Pequenos pilotos e trabalho em roedores; um piloto na anorexia nervosa relatou melhoria do humor e do impulso para a atividade com metreleptina a curto prazo (2020–2023, pequena série aberta). Fase inicial.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (utilização aprovada). reações no local da injeção, cefaleia, hipoglicemia (em doentes que também usam insulina ou sulfonilureias), perda de peso, dor abdominal, fadiga. Dois avisos em caixa no rótulo dos EUA: (1) desenvolvimento de anticorpos neutralizantes anti-metreleptina, que podem anular o efeito do fármaco e, em alguns casos, neutralizar a própria leptina do doente, com infeções graves e agravamento do controlo metabólico relatados; (2) linfoma de células T, relatado num pequeno número de doentes com lipodistrofia generalizada adquirida, uma condição que por si só acarreta risco de linfoma — a causalidade não está esclarecida. Ocorreram reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia. Descrevem-se exacerbações de doenças autoimunes (hepatite autoimune, glomerulonefrite).

Reportado pela comunidade

praticamente nenhuma utilização na comunidade fora da prescrição, dado o preço e a distribuição restrita; relatos ocasionais de pessoas que a usam para perda de gordura descrevem apenas reações no local da injeção e nenhum benefício, de acordo com os ensaios.

Teórico. ações imunoestimulantes e pró-proliferativas da leptina nas células T e em alguns cancros; dados na gravidez muito limitados.

Interações. insulina e sulfonilureias (hipoglicemia — as doses precisam muitas vezes de ser substancialmente reduzidas à medida que a sensibilidade regressa); pode alterar o metabolismo de fármacos substratos do CYP450 à medida que a inflamação e o estado metabólico mudam — os fármacos de margem estreita são monitorizados; contracetivos hormonais (a eficácia pode mudar; o rótulo aconselha monitorização).

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes seguem o rótulo e os protocolos dos ensaios na lipodistrofia:

MarcadorPorque é vigiado
HbA1c, glicose em jejum e glicose domésticaa principal medida de eficácia e a principal de segurança para quem também usa insulina.
Triglicéridos em jejum e perfil lipídico completoos triglicéridos descem muitas vezes de forma dramática; o segundo marcador-chave de eficácia.
Enzimas hepáticas (ALT/AST) e imagiologia da gordura hepáticao fígado gordo melhora; a hepatite autoimune é um acontecimento adverso descrito.
Anticorpos anti-metreleptina e atividade neutralizantea pedido do médico se a eficácia se perder ou as infeções aumentarem.
Hemograma completo com fórmula leucocitáriapara os sinais de linfoma e infeção, e para a segurança geral.
Nível de leptina em jejum (antes de iniciar)confirma o défice genuíno; um nível normal ou elevado prevê pouco benefício.
Hormonas reprodutivas (LH, FSH, estradiol/testosterona)restabelecidas nos estados de défice.
Peso corporal e ingestão alimentara perda de peso é esperada e pode ser excessiva em doentes magros.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O produto aprovado é um frasco de dose única contendo 11.3 mg de metreleptina , reconstituída com 2.2 ml de água para preparações injetáveis para obter 5 mg/ml. Com , o frasco pode ser mantido refrigerado e usado durante até 3 dias; com água estéril, é usado uma só vez. As doses são pequenos volumes de uma proteína concentrada, pelo que a exatidão na preparação da seringa é importante; o rótulo usa mg e a seringa lê ml, o que é uma fonte comum de erro. Não agitar.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

Insulina e outros medicamentos para a diabetes (as doses diminuem à medida que a metreleptina atua); agonistas do GLP-1 como a semaglutide (#3) e a setmelanotida (que atua a jusante da leptina na via do MC4R) na investigação da obesidade; grelina (#118) como o seu oposto fisiológico; análogos da amilina (pramlintida) num programa combinado para a obesidade que foi abandonado.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosAprovado pela FDA (Myalept, 2014) para complicações do défice de leptina na lipodistrofia generalizada congénita ou adquirida; disponível apenas através do programa Myalept REMS; explicitamente não aprovado para a lipodistrofia parcial, a lipodistrofia associada ao VIH nem para a obesidade em geral
União EuropeiaAutorizado pela EMA (Myalepta, 2018) para a lipodistrofia generalizada a partir dos 2 anos e a lipodistrofia parcial a partir dos 12 anos com critérios metabólicos especificados; medicamento órfão
Reino UnidoLicenciado pela MHRA (Myalepta); sujeito a receita médica, através de centros especializados
AustráliaNão registado na TGA à data da revisão; acesso através de esquemas especiais †
África do SulNão registado †
DesportoNão listado especificamente pela WADA; verificar a lista atual †

8Questões em aberto

  • Porque se desenvolvem anticorpos neutralizantes em alguns doentes e como os prever.
  • Se o sinal de linfoma é causado pelo fármaco ou pela doença subjacente.
  • Se a leptina em dose baixa após uma dieta pode evitar a recuperação do peso na obesidade comum a um custo e risco aceitáveis.
  • Papel na anorexia nervosa e na amenorreia hipotalâmica, onde pequenos ensaios são promissores mas não aprovados.

9Referências

  1. 1Zhang Y et al. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Heymsfield SB et al. (1999). Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA. PubMed · DOI
  3. 3Farooqi IS et al. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Oral EA et al. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Brown RJ et al. (2018). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab (or Endocrine; verify). PubMed · DOI
  6. 6Rosenbaum M et al. (2005). Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest. PubMed · DOI
  7. 7Welt CK et al. (2004). Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Chou SH et al. (2011). Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Amryt / Chiesi. Myalept / Myalepta prescribing information and EMA EPAR (current label). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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26/10/2026Profile published — awaiting medical review

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