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Leptin

metreleptin (recombinant methionyl human leptin), Myalept (US brand), Myalepta (EU brand), r-metHuLeptin, OB protein, LEP gene product

Metabolismo y peso
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Nota sobre este perfil. La metreleptina es un medicamento con receta aprobado para una enfermedad rara (lipodistrofia) en EE. UU., la UE, el Reino Unido y Japón, no un compuesto solo de investigación. Se dispensa mediante programas restringidos por los riesgos graves que se describen más abajo. Esta página explica la ciencia publicada; el uso fuera de esos programas no está aprobado y, para el objetivo habitual de perder peso en personas con leptina normal, se ha demostrado que no funciona.

1Qué es

La leptina es una hormona que libera el tejido adiposo en proporción a la cantidad de grasa que hay. Se descubrió en 1994, cuando se clonó el gen responsable del ratón ob/ob, con obesidad masiva (Zhang 1994, Nature); esos ratones carecen de leptina y, al devolvérsela, su obesidad se curó, lo que despertó esperanzas de un fármaco humano contra la obesidad. Esas esperanzas se vieron defraudadas: la mayoría de las personas con obesidad ya tienen la leptina alta y son resistentes a ella, e inyectar más produjo solo una pérdida de peso pequeña y dependiente de la dosis (Heymsfield 1999, JAMA).

Donde la reposición de leptina sí funciona es en personas que de verdad carecen de ella: los poco frecuentes niños con deficiencia congénita de leptina (Farooqi 1999, NEJM) y las personas con lipodistrofia, que tienen demasiado poco tejido adiposo para producirla y sufren como consecuencia resistencia grave a la insulina, triglicéridos muy altos e hígado graso. La metreleptina se aprobó en EE. UU. en 2014 para la lipodistrofia generalizada y en la UE en 2018 para la lipodistrofia generalizada y algunas formas parciales. Es una hormona natural, fabricada como proteína recombinante.

2Cómo se cree que funciona

La leptina llega al hipotálamo y actúa sobre los receptores de leptina (LepRb), estimulando las neuronas POMC (que reducen el apetito) e inhibiendo las neuronas NPY/AgRP (que lo impulsan): la imagen especular de la grelina (#118).
El cerebro interpreta una leptina baja como inanición: sube el apetito y bajan el metabolismo, la hormona tiroidea, las hormonas reproductivas y el tono simpático. La reposición revierte esto cuando la leptina es realmente baja.
En la lipodistrofia también actúa de forma periférica y central para reducir los triglicéridos, disminuir la grasa hepática y mejorar la sensibilidad a la insulina, en parte al reducir la ingesta de alimentos y en parte por señalización metabólica directa.
En la obesidad común, la leptina alta no logra suprimir el apetito ("resistencia a la leptina"), que se propone que implica un transporte deficiente al cerebro y un bloqueo de la señalización mediado por SOCS3; por eso añadir más leptina hace poco.
Tras una pérdida de peso inducida por dieta, la leptina cae de forma desproporcionada y provoca el conocido hambre y el menor gasto de energía; restablecer la leptina a los niveles previos a la dieta revierte gran parte de esto en estudios pequeños (Rosenbaum 2005, J Clin Invest).
La leptina, liberada por el tejido adiposo en proporción a su cantidad, es detectada por receptores del hipotálamo. Es la señal de que la reserva está llena. En la obesidad común la señal está presente pero se responde débilmente a ella, que es lo que describe la resistencia a la leptina.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Grado A/B

Lipodistrofia (indicación aprobada)

La evidencia principal es un estudio abierto de larga duración del NIH (iniciado en 2000) en pacientes con lipodistrofia generalizada y parcial: la metreleptina redujo la HbA1c en aproximadamente 2 puntos porcentuales y los triglicéridos en torno a un 30–60%, redujo la grasa hepática y las enzimas hepáticas, y disminuyó la necesidad de insulina y de otros medicamentos para la diabetes (Oral 2002, NEJM; Brown 2018, J Clin Endocrinol Metab para los datos a largo plazo). La aprobación se basó sobre todo en esta evidencia abierta y de un solo brazo porque la enfermedad es demasiado rara para grandes; subestudios controlados pequeños y una evaluación de la EMA de 2018 la respaldan. [4][5]

Deficiencia congénita de leptina

Las series de casos de niños y adultos con mutaciones de LEP muestran una pérdida de peso espectacular y sostenida, apetito normalizado e inicio de la pubertad con la reposición (Farooqi 1999 y 2002, NEJM/J Clin Invest). Cifras minúsculas, pero un efecto inequívoco en una enfermedad que de otro modo no tiene tratamiento. [3]
Grado A (negative/minimal)

Obesidad común

Un ECA de búsqueda de dosis en 73 adultos delgados y obesos encontró solo una pérdida de peso modesta y dependiente de la dosis con la dosis más alta (alrededor de 7 kg en 24 semanas con 0.3 mg/kg frente a 1.3 kg con placebo) con frecuentes reacciones en el lugar de inyección (Heymsfield 1999, JAMA). Los estudios posteriores, incluida la leptina pegilada, no fueron impresionantes. La leptina no es un fármaco contra la obesidad para personas con leptina normal o alta. [2]

Mantenimiento de la pérdida de peso

Estudios pequeños y mecanísticamente elegantes muestran que la leptina en dosis bajas administrada tras una pérdida de peso del 10% inducida por dieta revierte el descenso del gasto de energía, de la hormona tiroidea y del tono simpático, y normaliza las respuestas cerebrales a los alimentos (Rosenbaum 2005, J Clin Invest; Rosenbaum 2008, J Clin Invest). No se desarrolló como producto. [6]
Grado A (small)

Amenorrea hipotalámica

En mujeres con pérdida de la menstruación relacionada con el ejercicio o con un peso bajo, la metreleptina restableció la pulsatilidad de LH, la ovulación en algunas y mejoró los marcadores óseos en 3 meses (Welt 2004, NEJM; Chou 2011, PNAS). No es un uso aprobado. [7][8]
Grado B/C

Diabetes tipo 1, EHNA, anorexia nerviosa

Pequeños pilotos y trabajo en roedores; un piloto en anorexia nerviosa describió una mejora del estado de ánimo y del impulso de actividad con metreleptina a corto plazo (2020–2023, serie abierta pequeña). Fase temprana.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (uso aprobado). reacciones en el lugar de inyección, dolor de cabeza, hipoglucemia (en pacientes que también usan insulina o sulfonilureas), pérdida de peso, dolor abdominal, fatiga. Dos advertencias en recuadro en la etiqueta de EE. UU.: (1) desarrollo de anticuerpos neutralizantes antimetreleptina, que pueden anular el efecto del fármaco y, en algunos casos, neutralizar la propia leptina del paciente, con infecciones graves y empeoramiento del control metabólico descritos; (2) linfoma de células T, descrito en un pequeño número de pacientes con lipodistrofia generalizada adquirida, una enfermedad que de por sí conlleva riesgo de linfoma; la causalidad no está resuelta. Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia. Se describen brotes de enfermedades autoinmunes (hepatitis autoinmune, glomerulonefritis).

Reportado por la comunidad

prácticamente no hay uso en la comunidad fuera de la receta, dado el precio y la distribución restringida; los informes ocasionales de personas que lo usan para perder grasa describen solo reacciones en el lugar de inyección y ningún beneficio, en consonancia con los ensayos.

Teórico. acciones inmunoestimuladoras y proproliferativas de la leptina sobre los linfocitos T y algunos cánceres; datos en el embarazo muy limitados.

Interacciones. insulina y sulfonilureas (hipoglucemia: las dosis suelen tener que reducirse bastante al recuperarse la sensibilidad); puede alterar el metabolismo de fármacos sustrato del CYP450 al cambiar la inflamación y el estado metabólico: los fármacos de margen estrecho se vigilan; anticonceptivos hormonales (la eficacia puede cambiar; la etiqueta aconseja vigilancia).

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

Siguen la etiqueta y los protocolos de los ensayos en lipodistrofia:

MarcadorPor qué se vigila
HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa en casala principal medida de eficacia y la principal de seguridad para quien también use insulina.
Triglicéridos en ayunas y perfil lipídico completolos triglicéridos suelen bajar de forma espectacular; el segundo marcador clave de eficacia.
Enzimas hepáticas (ALT/AST) y estudio por imagen de la grasa hepáticael hígado graso mejora; la hepatitis autoinmune es un acontecimiento adverso descrito.
Anticuerpos antimetreleptina y actividad neutralizantea petición del médico si se pierde eficacia o aumentan las infecciones.
Hemograma completo con fórmula leucocitariapara las señales de linfoma e infección, y para la seguridad general.
Nivel de leptina en ayunas (antes de empezar)confirma la deficiencia real; un nivel normal o alto predice poco beneficio.
Hormonas reproductivas (LH, FSH, estradiol/testosterona)se restablecen en los estados de deficiencia.
Peso corporal e ingesta de alimentosse espera una pérdida de peso y puede ser excesiva en pacientes delgados.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

El producto aprobado es un vial monodosis que contiene 11.3 mg de metreleptina , reconstituida con 2.2 ml de agua para inyección para obtener 5 mg/ml. Con , el vial puede conservarse refrigerado y usarse durante un máximo de 3 días; con agua estéril se usa una sola vez. Las dosis son volúmenes pequeños de una proteína concentrada, por lo que la precisión al cargar la jeringa importa; la etiqueta usa mg y la jeringa lee ml, una fuente habitual de errores. No agitar.

Abrir en la calculadora, precargado →

6Estudiado habitualmente junto con

Insulina y otros medicamentos para la diabetes (las dosis bajan a medida que actúa la metreleptina); agonistas del GLP-1 como semaglutide (#3) y setmelanotide (que actúa por debajo de la leptina en la vía del MC4R) en la investigación sobre obesidad; grelina (#118) como su opuesto fisiológico; análogos de la amilina (pramlintida) en un programa combinado contra la obesidad que se abandonó.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosAprobado por la FDA (Myalept, 2014) para las complicaciones de la deficiencia de leptina en la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida; disponible solo a través del programa REMS de Myalept; explícitamente no aprobado para la lipodistrofia parcial, la lipodistrofia relacionada con el VIH ni la obesidad en general
Unión EuropeaAutorizado por la EMA (Myalepta, 2018) para la lipodistrofia generalizada a partir de los 2 años y la lipodistrofia parcial a partir de los 12 años con criterios metabólicos especificados; medicamento huérfano
Reino UnidoCon licencia de la MHRA (Myalepta); solo con receta a través de centros especializados
AustraliaNo registrado en la TGA en el momento de la revisión; acceso mediante esquemas especiales †
SudáfricaNo registrado †
DeporteNo figura de forma específica en la lista de la WADA; consultar la lista vigente †

8Preguntas abiertas

  • Por qué se desarrollan anticuerpos neutralizantes en algunos pacientes y cómo predecirlos.
  • Si la señal de linfoma la causa el fármaco o la enfermedad de base.
  • Si la leptina en dosis bajas tras una dieta puede prevenir la recuperación del peso en la obesidad común con un coste y un riesgo aceptables.
  • Papel en la anorexia nerviosa y en la amenorrea hipotalámica, donde los ensayos pequeños son prometedores pero no aprobados.

9Referencias

  1. 1Zhang Y et al. (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Heymsfield SB et al. (1999). Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA. PubMed · DOI
  3. 3Farooqi IS et al. (1999). Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Oral EA et al. (2002). Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Brown RJ et al. (2018). Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab (or Endocrine; verify). PubMed · DOI
  6. 6Rosenbaum M et al. (2005). Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. J Clin Invest. PubMed · DOI
  7. 7Welt CK et al. (2004). Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. NEJM. PubMed · DOI
  8. 8Chou SH et al. (2011). Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Amryt / Chiesi. Myalept / Myalepta prescribing information and EMA EPAR (current label). PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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26 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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