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Exendin-4 imaging

Ga-68 NODAGA-exendin-4, Ga-68 DOTA-exendin-4, In-111 DTPA-exendin-4, Tc-99m HYNIC-exendin-4, variantes de exendin-4 com F-18; "PET com exendina", "imagiologia do GLP-1R"

Oncologia e imagiologia
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1O que é

O exendin-4 é um péptido de 39 aminoácidos proveniente da saliva do lagarto monstro-de-gila. É um potente e de ação prolongada do recetor do GLP-1, e uma cópia sintética é o fármaco antidiabético aprovado exenatide (ver o perfil do exenatide no conjunto 2). O recetor do GLP-1 está presente nas células beta normais produtoras de insulina e em densidade muito elevada nos insulinomas, os tumores raros que causam hipoglicemia perigosa. Os insulinomas são minúsculos e muitas vezes escapam à TC, à RM e à ecoendoscopia e, como muitos não têm SSTR2, escapam também à PET com DOTATATE (#201). Investigadores em Basileia e Nijmegen acoplaram radiometais ao exendin-4 para que o recetor pudesse ser visualizado diretamente. A abordagem funciona suficientemente bem para estar a ser usada clinicamente em centros especializados, mas nenhum produto obteve licença comercial.

2Como se pensa que funciona

Densidade de recetores. os insulinomas expressam GLP-1R em algumas das densidades de recetores mais elevadas de qualquer tumor humano, o que dá um contraste muito elevado entre tumor e fundo no pâncreas.
Internalização. o exendin-4 é um e o complexo recetor-ligando é internalizado na célula, retendo o radiometal.
Retenção renal. o péptido marcado é filtrado e reabsorvido no túbulo proximal, pelo que os rins captam uma dose elevada; isto limita a atividade que pode ser administrada e dificulta a imagiologia de lesões próximas do rim.
Risco de hipoglicemia. mesmo microgramas de um agonista do GLP-1 ativo podem aumentar a libertação de insulina num doente cujo tumor já causa hipoglicemia, pelo que durante o exame corre uma perfusão de glicose.
O exendin-4 usado como ligando de direcionamento e não como fármaco. Marcado e administrado em quantidades vestigiais, encontra o recetor de GLP-1 nos insulinomas e na massa residual de células beta.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

SPECT/TC com In-111 DTPA-exendin-4

Um estudo multicêntrico prospetivo em 30 doentes com suspeita de insulinoma (sensibilidade de 95% vs 47% para TC/RM) estabeleceu primeiro o método e mostrou que detetava tumores não identificados por todos os outros exames (Christ 2013, Lancet Diabetes Endocrinol). A principal desvantagem era a imagiologia ao longo de três dias com In-111. [2]

PET/TC com Ga-68 NODAGA-exendin-4 vs imagiologia padrão

Um estudo europeu multicêntrico prospetivo de 69 adultos com hipoglicemia hiperinsulinémica endógena comprovada bioquimicamente (54 com confirmação cirúrgica) verificou uma exatidão da PET/TC com exendina de 94%, com sensibilidade de 94%, vs 65% para a PET com Ga-68 DOTA-somatostatina, 83% para TC/RM com contraste e 83% para a ecoendoscopia. Em 9–13% dos doentes foi o único exame que deu a resposta correta (Boss 2024, J Nucl Med). Uma comparação prospetiva anterior em 52 doentes mostrou superioridade semelhante da PET sobre a SPECT e a imagiologia convencional (Antwi 2018, Eur J Nucl Med Mol Imaging). [4][5]
Grau B (small)

Insulinoma maligno

Os insulinomas malignos perdem frequentemente o GLP-1R e ganham SSTR2, pelo que a PET com exendina é menos sensível e a PET com DOTATATE se torna positiva; esta troca de recetores é útil do ponto de vista diagnóstico (Wild 2011, J Nucl Med). [3]
Grau B/C

Imagiologia da massa de células beta na diabetes tipo 1 e após transplante de ilhéus

As tentativas de quantificar a massa de células beta com marcadores de exendina em pessoas saudáveis e na diabetes tipo 1 produziram correlações inconsistentes com a função das células beta; o sinal parece dominado por fatores cinéticos e não relacionados com as células beta (Brom 2014; Eriksson 2014 e trabalhos subsequentes) †. [6]
Grau B (small)

Hiperinsulinismo congénito em lactentes

Estudos piloto em crianças avaliaram a PET com exendina face à PET com F-18 DOPA para lesões focais; os dados continuam preliminares †.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

o único evento clinicamente relevante é a hipoglicemia durante ou após a injeção em doentes com insulinoma, reportada numa minoria apesar da perfusão de glicose; ocorrem náuseas e vómitos devidos ao efeito do GLP-1 em alguns doentes. Os rins recebem a dose de radiação mais elevada (dose efetiva globalmente comparável à de outros exames peptídicos com Ga-68).

Reportado pela comunidade

Uso pela comunidade. praticamente nada documentado. O exendin-4 não marcado é o fármaco exenatide, abordado noutro perfil.

Teórico. exames repetidos em crianças levantam considerações sobre a dose renal cumulativa.

Interações. uma terapêutica em curso com agonistas do GLP-1 (exenatide, liraglutide, semaglutide e outros) competiria pelo recetor e deve ser interrompida antes do exame; os períodos de suspensão nos ensaios variam †. O diazóxido ou o octreotide administrados para controlar a hipoglicemia não parecem bloquear a captação, mas a prática é documentá-los.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Retirado dos protocolos dos ensaios para o próprio exame:

MarcadorPorque é vigiado
Glicemia plasmática antes, durante e durante horas após a injeçãoa hipoglicemia é a única questão de segurança real; a perfusão de glicose é padrão.
Insulina, peptídeo C e pró-insulina em jejum durante um jejum supervisionado de 72 horaso diagnóstico bioquímico que tem de preceder a imagiologia; o exame apenas localiza, não diagnostica.
Creatinina/TFGeos rins recebem a dose absorvida mais elevada.
Cromogranina A e PET com Ga-68 DOTATATEse houver suspeita de malignidade, porque os insulinomas malignos trocam de perfil de recetores.
Histopatologia após cirurgiao padrão de referência pelo qual se avalia a exatidão do exame.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável a particulares. O conjugado péptido-quelante é marcado com Ga-68 de gerador numa radiofarmácia de investigação em condições semelhantes às BPF; os investigadores sublinham a necessidade de manter baixa a massa de péptido (microgramas) para limitar o efeito farmacológico. Não é disponibilizada ligação para a calculadora para este composto.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Exenatide (a forma terapêutica do mesmo péptido; conjunto 2); DOTATATE (#201) como exame complementar no insulinoma maligno; PET com F-18 DOPA (o marcador alternativo no hiperinsulinismo congénito); diazóxido e octreotide (#124) como controlo médico da hipoglicemia no período peri-operatório.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA; uso experimental limitado †
União EuropeiaNão autorizado; usado ao abrigo de enquadramentos de ensaio clínico ou de uso nominal/compassivo em centros especializados (Países Baixos, Suíça, Alemanha, Finlândia e Áustria entre os centros dos ensaios)
Reino UnidoNão licenciado; sem acesso de rotina †
AustráliaNão aprovado; apenas uso em investigação †
África do SulNão registado
Desporto (WADA)Não listado como radiofármaco; os agonistas do GLP-1 não são proibidos em 2026 †

8Questões em aberto

  • Algum promotor levará o Ga-68 exendin-4 (ou uma versão com F-18) até ao registo para uma doença tão rara?
  • Será possível reduzir a captação renal (p. ex. com gelofusina, lisina ou ligantes cliváveis) para melhorar a qualidade da imagem e permitir terapêutica com Lu-177 exendin?
  • Tem a imagiologia com exendina um papel fiável na quantificação da massa de células beta ou no hiperinsulinismo congénito?

9Referências

  1. 1Wild D et al. (2008). [Lys40(Ahx-DTPA-111In)NH2]exendin-4, a very promising ligand for glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor targeting. J Nucl Med. PubMed
  2. 2Christ E et al. (2013). Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for the localisation of insulinomas: a prospective multicentre imaging study. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed · DOI
  3. 3Wild D et al. (2011). Glucagon-like peptide-1 versus somatostatin receptor targeting reveals 2 distinct forms of malignant insulinomas. J Nucl Med. PubMed · DOI
  4. 4Antwi K et al. (2018). Comparison of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) PET/CT, SPECT/CT and 3T MRI for the localisation of occult insulinomas: evaluation of diagnostic accuracy in a prospective crossover imaging study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
  5. 5Boss M et al. (2024). Improved localization of insulinomas using 68Ga-NODAGA-exendin-4 PET/CT. J Nucl Med. PubMed · DOI
  6. 6Brom M et al. (2014). Non-invasive quantification of the beta cell mass by SPECT with 111In-labelled exendin. Diabetologia. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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