Anamorelin
Adlumiz (brand, Japan), ONO-7643, RC-1291, ST-1291, anamorelin hydrochloride
1O que é
A anamorelin foi desenvolvida pela Helsinn (e, no Japão, pela Ono Pharmaceutical) especificamente para a caquexia oncológica — a síndrome de emagrecimento, perda muscular e perda de apetite que afeta uma grande parte das pessoas com cancro avançado e para a qual não existia tratamento aprovado. É uma molécula pequena, não um péptido, concebida para se ligar ao recetor da grelina e sobreviver à administração oral. A ideia é simples: a grelina é a hormona da fome e também um libertador de GH, pelo que um mimético da grelina de toma única diária poderia restaurar o apetite e reconstruir tecido magro.
Passou pelo maior programa clínico de qualquer do recetor da grelina. Os resultados — ganhos consistentes de massa corporal magra e de apetite, mas sem melhoria da força de preensão ou da função — dividiram os reguladores. O Japão aprovou-a em 2021 para a caquexia no cancro do pulmão de células não pequenas, gástrico, pancreático e colorretal; o comité da EMA concluiu que o benefício era demasiado pequeno e incerto.
2Como se pensa que funciona
A anamorelin ativa o no hipotálamo (apetite) e na hipófise (libertação de GH). O efeito no apetite passa pelos mesmos neurónios NPY/AgRP que a grelina utiliza; o efeito anabólico resulta em parte do eixo GH–IGF-1 e em parte dos efeitos do recetor da grelina no músculo e na inflamação. Como a caquexia é impulsionada pela inflamação e pelo catabolismo associados ao tumor, e não por simples subalimentação, a massa magra ganha nos ensaios parece ter sido tecido genuíno mais alguma água, mas não se traduziu em força mensurável.
3O que mostra a investigação
Massa corporal magra na caquexia oncológica
Força de preensão e função
Ensaios japoneses
Fase 2 anterior
Utilizações fora do cancro, composição corporal em pessoas saudáveis
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
Literatura. geralmente bem tolerado nos ensaios. Mais comuns: hiperglicemia e agravamento da diabetes, náuseas, aumento do apetite além do pretendido, tonturas, fadiga. Pequenos aumentos da glicose em jejum e da HbA1c, consistentes com a libertação de GH/IGF-1.
Graves / advertências do rótulo (Japão). efeitos na condução cardíaca — foi observado prolongamento do intervalo PR, e o rótulo japonês contraindica a utilização em pessoas com insuficiência cardíaca congestiva, perturbações da condução ou cardiopatia isquémica, e exige monitorização por ECG; hiperglicemia que exige tratamento; a insuficiência hepática aumenta a exposição. Foram examinados raros relatos de prolongamento do QT.
Reportado pela comunidade
quase nenhuns; o fármaco raramente está disponível fora da oncologia japonesa.Teórico. as preocupações da classe GH/IGF-1 — resistência à insulina, retenção de líquidos — e a questão, inerente a qualquer agente anabólico no cancro, de saber se estimular vias de crescimento afeta a progressão do tumor; os ensaios ROMANA não encontraram diferença na sobrevivência ou na progressão às 12–24 semanas.
Interações. a anamorelin é metabolizada pelo CYP3A4; os inibidores fortes do CYP3A4 (p. ex., claritromicina, cetoconazol, ritonavir) aumentam a exposição e estão contraindicados ou com precaução no rótulo japonês; é também um substrato da glicoproteína P. Os medicamentos hipoglicemiantes podem necessitar de ajuste.
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Seguindo o rótulo japonês e os protocolos dos ensaios:
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| Glicose em jejum e HbA1c | a hiperglicemia é o efeito adverso clinicamente significativo mais comum; o rótulo exige verificações regulares da glicose. |
| ECG (intervalo PR, QTc) | antes de iniciar e periodicamente; os efeitos na condução são a razão das contraindicações cardíacas. |
| IGF-1 | confirma o efeito farmacológico; aumenta numa semana. |
| Peso corporal e massa corporal magra (DEXA ou bioimpedância) | os resultados que o fármaco existe para alterar. |
| Pontuação de apetite (p. ex., FAACT A/CS) | usada nos ensaios; uma simples classificação diária do apetite serve o mesmo fim. |
| Função hepática | a exposição aumenta com a insuficiência hepática. |
| Força de preensão | acompanhamento honesto daquilo que os ensaios não conseguiram demonstrar. |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Formulação e manuseamento
Comprimidos aprovados de 50 mg (dois tomados uma vez por dia, antes do pequeno-almoço, em jejum — os alimentos reduzem a absorção). Conservar à temperatura ambiente, conforme rotulado. Sem . Existem pós de «investigação» não farmacêuticos de anamorelin; doseá-los com rigor exige uma balança de miligramas, e não é disponibilizada ligação para calculadora.
6Estudado habitualmente em conjunto com
Quimioterapia padrão (nos ensaios); aconselhamento nutricional; comparada conceptualmente com o acetato de megestrol e os corticosteroides (estimulantes do apetite mais antigos, com piores perfis de efeitos secundários). Entre os compostos de investigação, ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6 e MK-677 / ibutamoren como agonistas do recetor da grelina congéneres; capromorelin e macimorelin como agonistas de molécula pequena congéneres.
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Não aprovado pela FDA; nenhum NDA apresentado à data da revisão †. Não é uma substância da lista de manipulação |
| União Europeia | Autorização de introdução no mercado recusada pelo CHMP (2017), com o fundamento de que o ganho de massa magra foi pequeno e a força de preensão não melhorou |
| Reino Unido | Não licenciado |
| Austrália | Não aprovado |
| África do Sul | Não registado |
| Desporto | Proibido pela WADA (S2 — a anamorelin é nomeada como exemplo de mimético da grelina) |
8Questões em aberto
- Se a massa magra ganha com a anamorelin se traduz alguma vez em função ou sobrevivência num ensaio mais longo ou de conceção diferente.
- Se o tratamento mais precoce (pré-caquexia) daria melhores resultados; estava planeado um ensaio nesse contexto.
- Qualquer papel fora do cancro (por exemplo, caquexia na insuficiência cardíaca, DPOC, anorexia do envelhecimento) — não testado.
9Referências
- 1Temel JS et al. (2016). Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. PubMed · DOI
- 2Currow D et al. (2017). ROMANA 3: a phase 3 safety extension study of anamorelin in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with cachexia. Ann Oncol. PubMed · DOI
- 3Garcia JM et al. (2015). Anamorelin for patients with cancer cachexia: an integrated analysis of two phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind trials. Lancet Oncol. PubMed · DOI
- 4Katakami N et al. (2018). Anamorelin (ONO-7643) for the treatment of patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Japanese patients (ONO-7643-04). Cancer. PubMed · DOI
- 5Hamauchi S et al. (2019). A multicenter, open-label, single-arm study of anamorelin (ONO-7643) in advanced gastrointestinal cancer patients with cancer cachexia. Cancer. PubMed
- 6European Medicines Agency (2017). Adlumiz: refusal of the marketing authorisation — CHMP assessment report. PubMed
- 7Ono Pharmaceutical. Adlumiz (anamorelin hydrochloride) tablets — Japanese package insert (current). PubMed
As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
10Comunidade
Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.
Efeitos secundários autorreportados Fase 2
11Histórico da página
Licença CC BY-NC-SA 4.0. Encontrou um erro? Reporte-o · Normas editoriais — as correções ficam registadas aqui.