Anamorelin
Adlumiz (brand, Japan), ONO-7643, RC-1291, ST-1291, anamorelin hydrochloride
1De quoi il s'agit
L'anamorelin a été développé par Helsinn (et au Japon par Ono Pharmaceutical) spécifiquement pour la cachexie cancéreuse — le syndrome de dépérissement associant perte de poids, perte musculaire et perte d'appétit, qui touche une large part des personnes atteintes d'un cancer avancé et pour lequel il n'existait aucun traitement autorisé. C'est une petite molécule, et non un peptide, conçue pour se lier au récepteur de la ghréline et résister à l'administration orale. L'idée est simple : la ghréline est l'hormone de la faim et aussi un libérateur de GH, si bien qu'un mimétique de la ghréline en prise quotidienne unique pourrait restaurer l'appétit et reconstruire les tissus maigres.
Il a fait l'objet du plus vaste programme clinique de tous les du récepteur de la ghréline. Les résultats — des gains constants de masse maigre et d'appétit, mais aucune amélioration de la force de préhension ni de la fonction — ont divisé les autorités de régulation. Le Japon l'a autorisé en 2021 pour la cachexie dans les cancers du poumon non à petites cellules, de l'estomac, du pancréas et colorectal ; le comité de l'EMA a conclu que le bénéfice était trop faible et incertain.
2Mode d'action supposé
L'anamorelin active dans l'hypothalamus (appétit) et l'hypophyse (libération de GH). L'effet sur l'appétit passe par les mêmes neurones NPY/AgRP que ceux qu'utilise la ghréline ; l'effet anabolique vient en partie de l'axe GH–IGF-1 et en partie des effets du récepteur de la ghréline sur le muscle et l'inflammation. Comme la cachexie est entraînée par l'inflammation et le catabolisme liés à la tumeur plutôt que par une simple sous-alimentation, la masse maigre gagnée dans les essais semble avoir été du tissu véritable plus un peu d'eau, mais ne s'est pas traduite par une force mesurable.
3Ce que montre la recherche
Masse maigre dans la cachexie cancéreuse
Force de préhension et fonction
Essais japonais
Phase 2 antérieure
Usages hors cancer, composition corporelle chez des personnes en bonne santé
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature. généralement bien toléré dans les essais. Les plus fréquents : hyperglycémie et aggravation du diabète, nausées, augmentation de l'appétit au-delà du but recherché, étourdissements, fatigue. De petites hausses de la glycémie à jeun et de l'HbA1c compatibles avec la libération de GH/IGF-1.
Mises en garde graves / de l'étiquetage (Japon). effets sur la conduction cardiaque — un allongement de l'intervalle PR a été observé, et l'étiquetage japonais contre-indique l'usage chez les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque congestive, de troubles de la conduction ou de cardiopathie ischémique, et exige une surveillance par ECG ; hyperglycémie nécessitant un traitement ; l'insuffisance hépatique augmente l'exposition. De rares signalements d'allongement du QT ont été examinés.
Rapporté par la communauté
presque aucun ; le médicament est rarement disponible en dehors de l'oncologie japonaise.Théorique. les préoccupations de la classe GH/IGF-1 — résistance à l'insuline, rétention d'eau — et la question, inhérente à tout agent anabolique dans le cancer, de savoir si la stimulation des voies de croissance affecte la progression tumorale ; les essais ROMANA n'ont trouvé aucune différence de survie ou de progression à 12–24 semaines.
Interactions. l'anamorelin est métabolisé par le CYP3A4 ; les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, kétoconazole, ritonavir) augmentent l'exposition et sont contre-indiqués ou à utiliser avec prudence selon l'étiquetage japonais ; c'est aussi un substrat de la glycoprotéine P. Les médicaments hypoglycémiants peuvent nécessiter un ajustement.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
D'après l'étiquetage japonais et les protocoles des essais :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Glycémie à jeun et HbA1c | l'hyperglycémie est l'effet indésirable cliniquement significatif le plus fréquent ; l'étiquetage demande des contrôles réguliers de la glycémie. |
| ECG (intervalle PR, QTc) | avant le début, puis périodiquement ; les effets sur la conduction sont la raison des contre-indications cardiaques. |
| IGF-1 | confirme l'effet pharmacologique ; augmente en une semaine. |
| Poids corporel et masse maigre (DEXA ou bioimpédance) | les critères que le médicament est censé modifier. |
| Score d'appétit (par ex. FAACT A/CS) | utilisé dans les essais ; une simple évaluation quotidienne de l'appétit remplit le même rôle. |
| Fonction hépatique | l'exposition augmente en cas d'insuffisance hépatique. |
| Force de préhension | suivi honnête de ce que les essais n'ont pas réussi à montrer. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Formulation et manipulation
Comprimés autorisés de 50 mg (deux pris une fois par jour, avant le petit-déjeuner, à jeun — la nourriture réduit l'absorption). Conserver à température ambiante selon l'étiquetage. Pas de . Il existe des poudres « de recherche » d'anamorelin non pharmaceutiques ; les doser avec précision exige une balance au milligramme, et aucun lien vers un calculateur n'est proposé.
6Souvent étudié avec
Chimiothérapie standard (dans les essais) ; conseils nutritionnels ; comparé sur le plan conceptuel à l'acétate de mégestrol et aux corticoïdes (anciens stimulants de l'appétit au profil d'effets indésirables moins favorable). Parmi les composés de recherche, ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6 et MK-677 / ibutamoren comme autres agonistes du récepteur de la ghréline ; capromorelin et macimorelin comme autres agonistes de petite molécule.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non approuvé par la FDA ; aucune NDA déposée à la date de la revue †. Pas une substance de la liste de préparation magistrale |
| Union européenne | Autorisation de mise sur le marché refusée par le CHMP (2017) au motif que le gain de masse maigre était faible et que la force de préhension ne s'améliorait pas |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non autorisé |
| Afrique du Sud | Non enregistré |
| Sport | Interdit par l'AMA (S2 — l'anamorelin est cité comme exemple de mimétique de la ghréline) |
8Questions ouvertes
- Si la masse maigre gagnée avec l'anamorelin se traduit un jour en fonction ou en survie dans un essai plus long ou conçu différemment.
- Si un traitement plus précoce (pré-cachexie) donnerait de meilleurs résultats ; un essai dans ce contexte était prévu.
- Tout rôle en dehors du cancer (par ex. cachexie de l'insuffisance cardiaque, BPCO, anorexie du vieillissement) — non testé.
9Références
- 1Temel JS et al. (2016). Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. PubMed · DOI
- 2Currow D et al. (2017). ROMANA 3: a phase 3 safety extension study of anamorelin in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with cachexia. Ann Oncol. PubMed · DOI
- 3Garcia JM et al. (2015). Anamorelin for patients with cancer cachexia: an integrated analysis of two phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind trials. Lancet Oncol. PubMed · DOI
- 4Katakami N et al. (2018). Anamorelin (ONO-7643) for the treatment of patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Japanese patients (ONO-7643-04). Cancer. PubMed · DOI
- 5Hamauchi S et al. (2019). A multicenter, open-label, single-arm study of anamorelin (ONO-7643) in advanced gastrointestinal cancer patients with cancer cachexia. Cancer. PubMed
- 6European Medicines Agency (2017). Adlumiz: refusal of the marketing authorisation — CHMP assessment report. PubMed
- 7Ono Pharmaceutical. Adlumiz (anamorelin hydrochloride) tablets — Japanese package insert (current). PubMed
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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