Abaloparatide
Tymlos (EUA), Eladynos (UE/Reino Unido), BA058, análogo da PTHrP (1-34)
1O que é
A proteína relacionada com a hormona paratiroideia (PTHrP) é uma prima natural da PTH. Foi descoberta na década de 1980 como causa do cálcio elevado em alguns cancros, mas as suas funções normais são locais: orienta o desenvolvimento da cartilagem, a erupção dentária, o desenvolvimento mamário e a transferência de cálcio para o leite. Os primeiros 34 aminoácidos ativam o recetor PTH1, o mesmo recetor que a PTH usa. A abaloparatide é uma cópia muito modificada da PTHrP(1-34), concebida pela Ipsen e desenvolvida pela Radius Health, desenhada para manter o sinal de formação óssea reduzindo os efeitos de aumento do cálcio e de reabsorção óssea da própria PTH.
É o segundo péptido anabólico para a osteoporose a ser aprovado (depois da teriparatide, perfil 121) e o único desenvolvido especificamente para uma injeção diária única com menos hipercalcemia. Uso comunitário/autodirigido: praticamente nada documentado.
2Como se pensa que funciona
O recetor PTH1 existe em duas conformações: uma de maior duração, que continua a sinalizar depois de a hormona sair (e impulsiona uma reabsorção sustentada), e uma de curta duração, que sinaliza brevemente. A abaloparatide liga-se à conformação de curta duração de forma muito mais seletiva do que a teriparatide (Hattersley 2016, Endocrinology). O resultado nos ensaios é uma subida semelhante ou maior dos marcadores de formação óssea, uma subida menor dos marcadores de reabsorção e cerca de metade da taxa de hipercalcemia transitória. Para além disso, comporta-se como a teriparatide: ativação dos osteoblastos, melhoria da microarquitetura trabecular e ganhos que precisam de um antirreabsortivo posterior para se manterem.
3O que mostra a investigação
Redução de fraturas na osteoporose pós-menopáusica
Manutenção do efeito após mudança para alendronato
Homens com osteoporose
Adesivo transdérmico
Consolidação de fraturas, uso periodontal e outros usos
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
Literatura. os mais comuns são hipercalciúria (cálcio urinário elevado, ~11% vs 9% placebo), tonturas (10%), náuseas (8%), cefaleias, palpitações, vermelhidão no local da injeção e hipotensão ortostática — uma descida transitória da pressão arterial cerca de 4 horas após a injeção, sobretudo nas primeiras doses, razão pela qual se indica aos doentes que injetem num local onde possam sentar-se ou deitar-se. A hipercalcemia transitória é cerca de metade tão frequente como com a teriparatide. As palpitações e um pequeno aumento da frequência cardíaca são mais notórios do que com a teriparatide. Ocorrem anticorpos antifármaco em cerca de metade dos doentes, mas não parecem afetar a eficácia.
Contraindicações (RCM). tal como para a teriparatide — doença de Paget ou fosfatase alcalina elevada sem explicação, placas de crescimento abertas, radioterapia esquelética prévia, metástases ósseas ou neoplasia esquelética, hipercalcemia pré-existente, hiperparatiroidismo e outras doenças ósseas metabólicas.
Reportado pela comunidade
nada documentado.Osteossarcoma. tal como com a teriparatide, estudos em roedores com doses elevadas ao longo de toda a vida produziram osteossarcoma. O aviso em caixa dos EUA foi retirado em dezembro de 2021 com base nos dados de vigilância da teriparatide e nos próprios dados de carcinogenicidade da abaloparatide; o RCM dos EUA mantém um limite cumulativo de 2 anos ao longo da vida †. Nenhum caso humano lhe foi atribuído.
Teórico. efeitos cardíacos do aumento da frequência cardíaca em pessoas com antecedentes de arritmia; a UE recusou inicialmente a aprovação em 2018, em parte por questões de segurança cardiovascular, antes de a aprovar em 2022 com dados mais completos.
Interações. nenhuma identificada formalmente; aplica-se a mesma precaução com a digoxina e a hipercalcemia que para a teriparatide.
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Segundo o RCM e o protocolo do ACTIVE:
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| Cálcio sérico (antes da dose e ~4 h após a dose no início do tratamento) | menos hipercalcemia do que com a teriparatide, mas continua a ser o principal marcador de segurança. |
| Cálcio urinário das 24 horas | a hipercalciúria é a alteração laboratorial mais comum; relevante para quem forma cálculos. |
| Ácido úrico sérico | sobe em alguns doentes, tal como com a teriparatide. |
| Fosfatase alcalina, 25-hidroxivitamina D, PTH basal | rastrear contraindicações e corrigir primeiro a vitamina D. |
| P1NP | marcador de formação; sobe precocemente e acompanha a resposta. |
| Frequência cardíaca em repouso e pressão arterial sentado/de pé | as palpitações e a hipotensão ortostática são efeitos descritos no RCM. |
| DEXA (coluna e anca) | no início e aos 12–18 meses. |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Reconstituição e manuseamento
Disponível apenas como caneta pré-cheia de 30 doses (3,120 µg em 1.56 mL) que não requer . Ao contrário da caneta de teriparatide, pode ser mantida à temperatura ambiente depois de iniciada. Não circula qualquer versão e a calculadora não é necessária para este composto.
6Estudado habitualmente em conjunto com
Teriparatide (perfil 121, o comparador direto no ACTIVE), alendronato e outros bifosfonatos (sequência do ACTIVExtend), denosumab (estudos de sequência). O cálcio e a vitamina D são coprescritos segundo o RCM.
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Aprovado pela FDA (Tymlos, abril de 2017) para mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fratura; homens acrescentados em dez. 2022. Aviso em caixa retirado em dez. 2021 |
| União Europeia | Recusado pela EMA em 2018; aprovado como Eladynos em dez. 2022 para mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fratura, comercializado pela Theramex |
| Reino Unido | Licenciado pela MHRA (Eladynos) † |
| Austrália | Não registado na TGA à data da revisão † |
| África do Sul | Não registado na SAHPRA † |
| Desporto | Não nomeado especificamente pela WADA; a mesma incerteza que a teriparatide na classe S2 † |
8Questões em aberto
- A superioridade direta em fraturas face à teriparatide não foi formalmente testada (o braço de teriparatide do ACTIVE era em regime aberto e o ensaio não tinha poder estatístico para essa comparação).
- Durabilidade da proteção contra fraturas para além do período do ACTIVExtend e em homens.
- Se os sinais cardiovasculares (frequência cardíaca, palpitações) têm importância ao longo de anos em doentes mais velhos.
9Referências
- 1Miller PD et al. (2016). Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial (ACTIVE). JAMA. PubMed · DOI
- 2Bone HG et al. (2018). ACTIVExtend: 24 months of alendronate after 18 months of abaloparatide or placebo for postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 3Czerwinski E et al. (2022). The efficacy and safety of abaloparatide-SC in men with osteoporosis: a randomized clinical trial (ATOM). J Bone Miner Res. PubMed · DOI
- 4Hattersley G et al. (2016). Binding selectivity of abaloparatide for PTH-type-1-receptor conformations and effects on downstream signaling. Endocrinology. PubMed · DOI
- 5Leder BZ et al. (2015). Effects of abaloparatide, a human parathyroid hormone-related peptide analog, on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis (phase 2). J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 6Radius Health. Tymlos (abaloparatide) prescribing information, revised Dec 2022. PubMed
- 7European Medicines Agency. Eladynos: EPAR summary (2022). PubMed
As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
10Comunidade
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Efeitos secundários autorreportados Fase 2
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