RPB

Difelikefalin

CR845, Korsuva (US, Australie, Canada), Kapruvia (UE/UK)

Cognition et neuro
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Note sur cette fiche. Le difelikefalin est un médicament autorisé sur ordonnance, administré par voie intraveineuse à la fin des séances d'hémodialyse. Cette page présente les données scientifiques publiées. Les programmes oraux dans d'autres affections prurigineuses ont été arrêtés après des essais négatifs. Aucun usage communautaire ou autonome n'est pour ainsi dire documenté.

1De quoi il s'agit

Le difelikefalin est un petit peptide entièrement constitué de D-acides aminés, les formes en miroir que les enzymes humaines ne peuvent pas couper, ce qui explique qu'il persiste des heures dans le sang. Il est chargé et hydrophile, de sorte qu'il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique de manière significative. Cette combinaison donne un opioïde kappa qui agit sur le corps mais pas sur l'esprit.

Le prurit associé à la maladie rénale chronique (CKD-aP) touche une grande partie des personnes dialysées ; il est pénible, sous-traité et associé à un mauvais sommeil, à la dépression et à une mortalité plus élevée. Le difelikefalin a été le premier médicament autorisé spécifiquement dans cette indication : approbation de la FDA en août 2021 (Korsuva), suivie de l'UE en avril 2022 (Kapruvia), puis du Canada, de l'Australie et d'autres pays. Une version en comprimés a été testée contre le prurit dans la notalgie paresthésique, la dermatite atopique et la maladie rénale non dialysée ; après l'échec de la partie A de l'essai de phase 2/3 dans la notalgie paresthésique (KOURAGE-1) en juin 2024, le développeur a arrêté tout développement du difelikefalin.

2Mode d'action supposé

Les récepteurs opioïdes kappa se trouvent sur les neurones sensitifs périphériques et sur des cellules immunitaires comme les kératinocytes, les macrophages et les lymphocytes T. Leur activation inhibe les neurones transmettant le prurit et réduit la libération de cytokines pro-inflammatoires.
Le prurit urémique ferait intervenir un déséquilibre entre le tonus opioïde mu (pro-prurit) et kappa (anti-prurit), ainsi qu'une inflammation et une neuropathie ; un kappa périphérique rétablit cet équilibre sans les risques des opioïdes à action centrale.
Comme la molécule est exclue du cerveau, les effets indésirables kappa classiques (dysphorie, hallucinations, sédation) sont en grande partie absents, même si les étourdissements et la somnolence restent plus fréquents que sous placebo.
Un agoniste des récepteurs opioïdes kappa conçu pour rester hors du cerveau : il porte des charges qui l'empêchent de franchir la barrière hémato-encéphalique. Il agit sur les terminaisons nerveuses périphériques et les cellules immunitaires pour soulager le prurit, sans la sédation ni la dysphorie que provoque l'agonisme kappa central.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Prurit chez les patients hémodialysés

KALM-1 (378 patients, États-Unis) a rapporté que 51 % des patients traités par difelikefalin obtenaient une amélioration d'au moins 3 points sur l'échelle 0–10 du prurit maximal à 12 semaines, contre 28 % sous placebo (Fishbane 2020, NEJM). KALM-2 (473 patients, international) a confirmé ce résultat (54 % vs 42 %) †. Des analyses poolées ont montré des améliorations de la qualité de vie liée au prurit et du sommeil. Les extensions en ouvert jusqu'à 52 semaines ont montré un effet maintenu. [1]
Niveau A (negative)

Difelikefalin oral dans la notalgie paresthésique

Un essai de phase 2 à 2 mg deux fois par jour a rapporté une réduction modeste mais significative du prurit (Kim 2023, NEJM). La partie A de l'essai de phase 2/3 KOURAGE-1 qui a suivi (2024) n'a pas montré de différence significative par rapport au placebo, et le programme a été arrêté. [3]
Niveau A (negative/mixed)

Difelikefalin oral dans la dermatite atopique et la MRC non dialysée

Un essai de phase 2 dans la dermatite atopique n'a pas atteint son critère principal dans l'ensemble, bien qu'un sous-groupe présentant un prurit modéré à sévère et une atteinte cutanée limitée ait semblé répondre ; la phase 3 n'a pas été poursuivie. Un essai de phase 2 dans la MRC de stade 3–5 non dialysée a montré des signaux mais n'a pas été poursuivi †.
Niveau A (small)

Douleur postopératoire (voie intraveineuse)

Les premiers essais de phase 2 après chirurgie abdominale et chirurgie de l'hallux valgus ont montré une réduction de la douleur par rapport au placebo ; c'était l'indication initialement visée avant que le programme sur le prurit ne devienne prioritaire (Menzaghi 2015 et résumés apparentés) †.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Diarrhée (environ 9 %), étourdissements (7 %), nausées, troubles de la marche y compris chutes (7 %), hyperkaliémie, maux de tête, somnolence et modification de l'état mental. Les chutes et les étourdissements sont les effets cliniquement importants dans une population dialysée fragile. Aucune preuve d'euphorie, de dépendance ou de sevrage ; ce n'est pas une substance contrôlée aux États-Unis. La dialyse élimine environ 70–80 % du médicament, c'est pourquoi il est administré après la séance.

Rapporté par la communauté

aucun documenté.

Théorique. sédation et étourdissements additifs avec les médicaments à action centrale ; l'agonisme kappa pourrait en principe provoquer une diurèse (un effet kappa connu), mais cela n'a pas posé de problème clinique.

Interactions. aucune interaction pharmacocinétique établie (non métabolisé par les enzymes CYP). La notice recommande la prudence avec les antihistaminiques sédatifs, les opioïdes et les autres dépresseurs du SNC en raison des étourdissements et de la somnolence additifs.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Selon la notice et la pratique des essais :

MarqueurPourquoi on le surveille
Échelle numérique du prurit maximal (WI-NRS)la principale mesure d'efficacité ; une baisse de 3 points sur l'échelle 0–10 est le seuil de réponse standard.
Potassium sériquel'hyperkaliémie a été rapportée plus souvent que sous placebo, dans une population déjà prédisposée.
Chutes et évaluation de la marchele principal enjeu de sécurité chez les patients dialysés.
Qualité du sommeil (p. ex. 5-D itch ou Skindex-10)critères secondaires dans les essais.
Efficacité de la dialyse (Kt/V)influe sur l'élimination du médicament ; pertinent pour l'exposition.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Fourni sous forme de solution prête à l'emploi (flacons de 65 µg/1.3 mL) ; l'infirmier ou l'infirmière de dialyse prélève un volume calculé selon le poids et l'injecte dans la ligne veineuse du circuit de dialyse pendant ou après la restitution. Le patient ne manipule rien et le calculateur ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Comparé indirectement à la gabapentin, à la pregabalin et à la nalfurafine (un agoniste kappa non peptidique autorisé au Japon dans la même indication). Étudié en complément des soins de dialyse standard, des émollients et des antihistaminiques. Aucun usage combiné avec des peptides de recherche n'est documenté.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisApprouvé par la FDA en août 2021 (Korsuva) pour le prurit modéré à sévère associé à la MRC chez l'adulte hémodialysé ; pas une substance contrôlée
Union européenneAutorisé par l'EMA en avril 2022 (Kapruvia), même indication
Royaume-UniSous licence MHRA (Kapruvia) ; recommandé par le NICE en 2023 †
AustralieEnregistré auprès de la TGA (Korsuva) †
Afrique du SudNon enregistré †
Sport (WADA)Non interdit ; les agonistes kappa ne figurent pas sur la Liste des interdictions et la molécule n'a pas d'effet central

8Questions ouvertes

  • Pourquoi le difelikefalin oral a échoué dans la notalgie paresthésique après une phase 2 positive, et si l'agonisme kappa par voie orale peut fonctionner dans une quelconque affection prurigineuse.
  • Bénéfice chez les patients en dialyse péritonéale, qui n'ont pas été inclus dans les essais pivots.
  • L'amélioration du prurit se traduit-elle par un bénéfice sur la mortalité ou les hospitalisations ?

9Références

  1. 1Fishbane S et al. (2020). A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). NEJM. PubMed · DOI
  2. 2Wooldridge TD et al. (2020). Efficacy and safety of difelikefalin for moderate-to-severe CKD-associated pruritus: a global phase 3 study in hemodialysis patients (KALM-2). J Am Soc Nephrol (abstract) [verify full publication]. DOI
  3. 3Kim BS et al. (2023). Difelikefalin for the treatment of notalgia paresthetica. NEJM. PubMed
  4. 4Fishbane S et al. (2022). Safety and tolerability of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis from the phase 3 clinical trial program. Kidney Med [verify]. PubMed · DOI
  5. 5Deeks ED (2021). Difelikefalin: first approval. Drugs. PubMed · DOI
  6. 6Korsuva US prescribing information (2021, current); EMA Kapruvia EPAR (2022). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

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11Historique de la page

31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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