Difelikefalin

CR845, Korsuva (USA, Australien, Kanada), Kapruvia (EU/Vereinigtes Königreich)

Kognition & Neuro

Medizinische Prüfung ausstehendEN ES DE FR PT ZH+ Folgen für Updates

Hinweis zu diesem Profil. Difelikefalin ist ein zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das am Ende von Hämodialysesitzungen intravenös gegeben wird. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft. Orale Programme für andere Juckreizerkrankungen wurden nach gescheiterten Studien eingestellt. Eine Anwendung in der Community oder in Eigenregie ist praktisch nicht dokumentiert.

Zusammenfassung

Klasse: Synthetisches Tetrapeptid (vier D-Aminosäuren: D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys) mit einer 4-Aminopiperidin-4-carbonsäure-Endgruppe; ein peripher beschränkter, selektiver Kappa-Opioidrezeptoragonist
Mechanismus: Aktiviert Kappa-Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Nerven und Immunzellen und unterdrückt so Juckreizsignale und Entzündungen, gelangt dabei aber kaum ins Gehirn und vermeidet so die Sedierung, Euphorie und Dysphorie zentral wirkender Opioide
Untersuchte Applikationswege: Intravenöser Bolus (zugelassen); Tabletten zum Einnehmen (in klinischer Prüfung, eingestellt); subkutan (frühe Studien)
Halbwertszeit: ~23–31 Stunden bei Menschen unter Hämodialyse (wird durch die Dialyse in erheblichem Maß entfernt); ~2 Stunden bei Menschen mit normaler Nierenfunktion
Lagerung: Einzeldosis-Durchstechflaschen bei Raumtemperatur; nur zur Anwendung in der Klinik
Rechtlicher Status: Zugelassenes Arzneimittel (USA 2021, EU 2022, Vereinigtes Königreich, Kanada, Australien); orale Form nirgends zugelassen

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Difelikefalin ist ein kleines Peptid, das vollständig aus D-Aminosäuren aufgebaut ist, den spiegelbildlichen Formen, die menschliche Enzyme nicht spalten können; deshalb überdauert es stundenlang im Blut. Es ist geladen und wasserliebend, sodass es die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswertem Maß überwindet. Diese Kombination ergibt einen Kappa-Opioidagonisten, der auf den Körper wirkt, aber nicht auf die Psyche.

Der mit chronischer Nierenerkrankung assoziierte Pruritus (CKD-aP) betrifft einen großen Teil der Menschen unter Dialyse, ist quälend, wird unzureichend behandelt und ist mit schlechtem Schlaf, Depression und höherer Sterblichkeit verbunden. Difelikefalin war das erste speziell dafür zugelassene Medikament: Die FDA-Zulassung erfolgte im August 2021 (Korsuva), die EU folgte im April 2022 (Kapruvia), danach Kanada, Australien und andere. Eine Tablettenversion wurde bei Juckreiz infolge von Notalgia paraesthetica, atopischer Dermatitis und Nierenerkrankung ohne Dialyse getestet; nachdem Teil A der Phase-2/3-Studie zur Notalgia paraesthetica (KOURAGE-1) im Juni 2024 gescheitert war, stellte der Entwickler die gesamte Entwicklung von difelikefalin ein.

2Wie es vermutlich wirkt

Kappa-Opioidrezeptoren befinden sich auf peripheren sensorischen Neuronen und auf Immunzellen wie Keratinozyten, Makrophagen und T-Zellen. Ihre Aktivierung hemmt juckreizübertragende Neuronen und verringert die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine.

Beim urämischen Juckreiz wird ein Ungleichgewicht zwischen dem Mu-Opioid-Tonus (juckreizfördernd) und dem Kappa-Opioid-Tonus (juckreizhemmend) vermutet, zusammen mit Entzündung und Neuropathie; ein peripherer Kappa-Agonist stellt das Gleichgewicht wieder her, ohne die Risiken zentral wirkender Opioide.

Da das Molekül vom Gehirn ausgeschlossen ist, fehlen die klassischen Kappa-Nebenwirkungen (Dysphorie, Halluzinationen, Sedierung) weitgehend, auch wenn Schwindel und Schläfrigkeit dennoch häufiger auftreten als unter Placebo.

Ein Kappa-Opioid-Agonist, der so gebaut ist, dass er dem Gehirn fernbleibt: Er trägt Ladungen, die ihn an der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke hindern. Er wirkt an peripheren Nervenendigungen und Immunzellen und lindert Juckreiz, ohne die Sedierung und Dysphorie, die ein zentraler Kappa-Agonismus verursacht.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Pruritus bei Hämodialysepatienten

KALM-1 (378 Patienten, USA) berichtete, dass 51% der mit difelikefalin behandelten Patienten nach 12 Wochen eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte auf der 0–10-Skala für den stärksten Juckreiz erreichten, gegenüber 28% unter Placebo (Fishbane 2020, NEJM). KALM-2 (473 Patienten, international) bestätigte das Ergebnis (54% vs. 42%) †. Gepoolte Analysen zeigten Verbesserungen der juckreizbezogenen Lebensqualität und des Schlafs. Offene Verlängerungsstudien bis 52 Wochen zeigten eine anhaltende Wirkung. [1]

Bewertet A (negative)

Orales difelikefalin bei Notalgia paraesthetica

Eine Phase-2-Studie mit 2 mg zweimal täglich berichtete eine moderate, aber signifikante Verringerung des Juckreizes (Kim 2023, NEJM). Der nachfolgende Teil A der Phase-2/3-Studie KOURAGE-1 (2024) zeigte keine bedeutsame Abgrenzung von Placebo, und das Programm wurde gestoppt. [3]

Bewertet A (negative/mixed)

Orales difelikefalin bei atopischer Dermatitis und CKD ohne Dialyse

Eine Phase-2-Studie bei atopischer Dermatitis erreichte ihren primären Endpunkt insgesamt nicht, obwohl eine Untergruppe mit mittelschwerem bis schwerem Juckreiz und begrenzter Hautbeteiligung anzusprechen schien; Phase 3 wurde nicht weiterverfolgt. Eine Phase-2-Studie bei CKD im Stadium 3–5 ohne Dialyse zeigte Signale, wurde aber nicht weitergeführt †.

Bewertet A (small)

Postoperative Schmerzen (intravenös)

Frühe Phase-2-Studien nach Bauch- und Ballenzehenoperationen zeigten eine Schmerzreduktion gegenüber Placebo; dies war die ursprünglich vorgesehene Indikation, bevor das Juckreizprogramm Vorrang erhielt (Menzaghi 2015 und zugehörige Abstracts) †.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Durchfall (etwa 9%), Schwindel (7%), Übelkeit, Gangstörungen einschließlich Stürzen (7%), Hyperkaliämie, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Veränderungen des psychischen Zustands. Stürze und Schwindel sind in einer gebrechlichen Dialysepopulation die klinisch wichtigen. Keine Hinweise auf Euphorie, Abhängigkeit oder Entzug; in den USA ist es keine kontrollierte Substanz. Die Dialyse entfernt etwa 70–80% des Wirkstoffs, weshalb er nach der Sitzung gegeben wird.

Aus der Community

nichts dokumentiert.

Theoretisch. additive Sedierung und Schwindel mit zentral wirkenden Arzneimitteln; Kappa-Agonismus könnte prinzipiell eine Diurese auslösen (ein bekannter Kappa-Effekt), was aber klinisch kein Problem war.

Wechselwirkungen. keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen nachgewiesen (keine Verstoffwechselung durch CYP-Enzyme). Die Fachinformation rät wegen additiven Schwindels und additiver Schläfrigkeit zur Vorsicht mit sedierenden Antihistaminika, Opioiden und anderen ZNS-dämpfenden Mitteln.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Gemäß Fachinformation und Studienpraxis:

Marker	Warum er beobachtet wird
Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS)	das primäre Wirksamkeitsmaß; ein Rückgang um 3 Punkte auf der Skala von 0–10 ist die übliche Responder-Schwelle.
Serumkalium	Hyperkaliämie wurde in einer ohnehin dafür anfälligen Population häufiger berichtet als unter Placebo.
Stürze und Gangbeurteilung	das wichtigste Sicherheitsthema bei Dialysepatienten.
Schlafqualität (z. B. 5-D itch oder Skindex-10)	sekundäre Endpunkte in Studien.
Dialyseeffizienz (Kt/V)	beeinflusst die Ausscheidung des Wirkstoffs; relevant für die Exposition.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Als gebrauchsfertige Lösung (Durchstechflaschen mit 65 µg/1.3 mL) geliefert; das Dialysepflegepersonal zieht ein gewichtsabhängiges Volumen auf und injiziert es während oder nach der Rückgabe in die venöse Leitung des Dialysekreislaufs. Patienten hantieren nicht damit, und der Rechner ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Indirekt verglichen mit gabapentin, pregabalin und nalfurafine (ein Nicht-Peptid-Kappa-Agonist, in Japan für dieselbe Indikation zugelassen). Untersucht zusammen mit der üblichen Dialyseversorgung, Emollienzien und Antihistaminika. Eine gemeinsame Anwendung mit Forschungspeptiden ist nicht dokumentiert.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Im August 2021 von der FDA zugelassen (Korsuva) für mittelschweren bis schweren CKD-assoziierten Pruritus bei Erwachsenen unter Hämodialyse; keine kontrollierte Substanz
Europäische Union	Im April 2022 von der EMA zugelassen (Kapruvia), gleiche Indikation
Vereinigtes Königreich	Von der MHRA zugelassen (Kapruvia); NICE empfahl es 2023 †
Australien	Bei der TGA registriert (Korsuva) †
Südafrika	Nicht registriert †
Sport (WADA)	Nicht verboten; Kappa-Agonisten stehen nicht auf der Verbotsliste, und das Molekül hat keine zentrale Wirkung

8Offene Fragen

Warum orales difelikefalin bei Notalgia paraesthetica nach einer positiven Phase 2 scheiterte und ob oraler Kappa-Agonismus bei irgendeiner Juckreizerkrankung wirken kann.
Nutzen bei Patienten unter Peritonealdialyse, die nicht in die Zulassungsstudien eingeschlossen waren.
Ob sich die Verbesserung des Juckreizes in einen Nutzen bei Sterblichkeit oder Krankenhausaufenthalten übersetzt.

9Quellen

1Fishbane S et al. (2020). A phase 3 trial of difelikefalin in hemodialysis patients with pruritus (KALM-1). NEJM. PubMed · DOI
2Wooldridge TD et al. (2020). Efficacy and safety of difelikefalin for moderate-to-severe CKD-associated pruritus: a global phase 3 study in hemodialysis patients (KALM-2). J Am Soc Nephrol (abstract) [verify full publication]. DOI
3Kim BS et al. (2023). Difelikefalin for the treatment of notalgia paresthetica. NEJM. PubMed
4Fishbane S et al. (2022). Safety and tolerability of difelikefalin for the treatment of moderate to severe pruritus in hemodialysis patients: pooled analysis from the phase 3 clinical trial program. Kidney Med [verify]. PubMed · DOI
5Deeks ED (2021). Difelikefalin: first approval. Drugs. PubMed · DOI
6Korsuva US prescribing information (2021, current); EMA Kapruvia EPAR (2022). PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

10Community

Forumsthreads →

Community-Protokolle mit diesem Eintrag →

Threads und Protokolle sind für Mitglieder sichtbar. Der Beitritt ist kostenlos.

Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

11Seitenverlauf

31. Okt. 2026Profile published — awaiting medical review

Lizenziert unter CC BY-NC-SA 4.0. Fehler gefunden? Melden · Redaktionelle Standards — Korrekturen werden hier protokolliert.