Enlicitide

enlicitide decanoate, MK-0616

Cardiovascular y circulación

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Resumen

Clase: Péptido macrocíclico oral: un péptido cíclico conformacionalmente restringido, del orden de 13 aminoácidos, diseñado para la absorción oral; un inhibidor de PCSK9, administrado como sal de decanoato con un potenciador de la absorción
Mecanismo: Se une a PCSK9 en la circulación e impide que degrade los receptores de LDL, de modo que el hígado elimina más colesterol LDL de la sangre
Vías estudiadas: Oral, una vez al día
Vida media: Permite la dosificación oral una vez al día; la cifra exacta en humanos no se indica aquí †
Conservación: Comprimido oral; conservación a temperatura ambiente según el etiquetado del producto en investigación
Situación regulatoria: No aprobado en ningún país. Datos de fase 3 de tres ensayos pivotales comunicados en 2025–2026; presentaciones ante reguladores de todo el mundo previstas. Sería el primer inhibidor oral de PCSK9 si se aprobara †

Las dosis son las reportadas en estudios o por la comunidad — nunca recomendaciones.

1Qué es

Enlicitide es el fármaco de prueba de concepto más importante de la química de péptidos moderna, y merece la pena entenderlo aunque el colesterol no sea lo que te interesa. PCSK9 es una proteína circulante que arrastra los receptores de LDL al interior de la célula para su destrucción; si se bloquea, el hígado conserva más receptores, lo que retira colesterol LDL de la sangre. Dos anticuerpos monoclonales (alirocumab, evolocumab) y un ARNip (inclisiran) ya hacen esto, y los tres deben inyectarse: los anticuerpos son proteínas grandes y no sobreviven al paso por el intestino.

Enlicitide hace el mismo trabajo en forma de pastilla. Es un péptido macrocíclico: una cadena peptídica cerrada en un anillo, lo que fija su forma, oculta los enlaces amida de su esqueleto a las proteasas y le da suficiente rigidez y protección para atravesar la pared intestinal cuando se formula con un potenciador de la absorción. Esa combinación, especificidad de diana similar a la de un anticuerpo con dosificación oral propia de una molécula pequeña, es exactamente lo que el campo de los péptidos macrocíclicos lleva veinte años prometiendo. Enlace cruzado: fármacos macrocíclicos de péptidos cíclicos como clase (#250).

Está en investigación. Se han comunicado tres ensayos de fase 3, hay un gran ensayo de resultados cardiovasculares en curso y nada está aprobado.

2Cómo se cree que funciona

Unión a PCSK9. El macrociclo se une a PCSK9 en la superficie que de otro modo entraría en contacto con el dominio EGF-A del receptor de LDL, bloqueando la interacción.

Se preserva el reciclaje del receptor de LDL. Sin la degradación impulsada por PCSK9, los receptores de LDL vuelven a la superficie del hepatocito y siguen eliminando partículas de LDL del plasma.

Aguas abajo. el LDL-C disminuye, y con él el colesterol no HDL, la apolipoproteína B y, en menor medida, la Lp(a): el mismo patrón que con los inhibidores de PCSK9 inyectables.

Por qué el macrociclo es oral. la ciclación elimina los extremos N- y C-terminales libres, restringe la conformación y permite enlaces de hidrógeno intramoleculares que protegen los grupos polares. Con un potenciador de la permeación en el comprimido, atraviesa el epitelio intestinal suficiente fármaco para ser útil. La biodisponibilidad oral sigue siendo baja en términos absolutos: la dosis es mucho mayor que la masa proteica equivalente de un anticuerpo inyectado.

Un inhibidor oral macrocíclico de PCSK9. PCSK9 marca el receptor de LDL para su destrucción; atrapada por el anillo, no puede hacerlo, de modo que el receptor vuelve a la superficie y sigue eliminando LDL. El anillo es lo que permite que una molécula de este tamaño sobreviva en el intestino.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Reducción del LDL-C en la hipercolesterolemia familiar heterocigota

CORALreef HeFH aleatorizó a 303 adultos con HFHe en tratamiento estable con estatinas en proporción 2:1 a enlicitide 20 mg al día o placebo. El LDL-C disminuyó un 59.4% frente a placebo en la semana 24 (IC del 95% −65.6 a −53.2; p<0.001) y un 61.5% en la semana 52. En la semana 24, el colesterol no HDL disminuyó un 53.0%, la apolipoproteína B un 49.1% y la Lp(a) un 27.5% frente a placebo. De los pacientes con enlicitide, el 67.3% logró tanto una reducción ≥50% del LDL-C como un LDL-C inferior a 55 mg/dL, frente al 1.0% con placebo. Las reducciones aparecieron en la semana 4 (informe de fase 3 de Merck 2026; publicación revisada por pares †). [2][3]

Reducción del LDL-C en la hipercolesterolemia en sentido más amplio

CORALreef Lipids describió un tamaño de efecto y un perfil de seguridad comparables en una población más amplia con hipercolesterolemia. CORALreef AddOn estudió enlicitide añadido al tratamiento hipolipemiante oral existente y se comunicó como positivo, con enlicitide superando a los comparadores orales habituales (comunicado en 2026) †.

Búsqueda de dosis en fase 2

Un ensayo aleatorizado de fase 2 con dosis diarias de 6–30 mg describió reducciones del LDL-C de aproximadamente el 41–61% frente a placebo a las 8 semanas en adultos con riesgo cardiovascular moderado a alto, lo que estableció el rango de dosis (Ballantyne 2023, J Am Coll Cardiol). [1]

Sin gradopendiente

Resultados cardiovasculares

CORALreef Outcomes, con más de 14,500 participantes, es el ensayo que determinará si la reducción del LDL-C se traduce en menos infartos de miocardio e ictus. El reclutamiento ha finalizado; no hay resultados disponibles. Hasta que se publiquen, la evidencia se refiere solo a un marcador subrogado, aunque con un respaldo causal inusualmente sólido del resto de la literatura sobre el LDL. Uso en la comunidad: prácticamente nada documentado. Es un fármaco oral de prescripción en investigación, sin contexto de uso autodirigido.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

En CORALreef HeFH el perfil de seguridad fue similar al del placebo, con tasas comparables de eventos adversos, eventos adversos graves e interrupciones (2.0% con enlicitide frente a 3.0% con placebo). En el conjunto del programa, el patrón descrito son eventos gastrointestinales coherentes con la formulación oral y el potenciador de la absorción más que con la propia inhibición de PCSK9 †.

Reportado por la comunidad

ninguno; no existe uso en la comunidad.

Consideraciones de clase. un LDL-C alcanzado muy bajo se ha estudiado ampliamente con los inhibidores de PCSK9 inyectables y no ha producido los daños cognitivos, hormonales o hemorrágicos que se temían; esa tranquilidad es trasladable por mecanismo, pero no se ha establecido por separado para este fármaco durante periodos largos.

Teórico. las formulaciones de péptidos orales con potenciadores de la permeación plantean dudas sobre la tolerabilidad gastrointestinal local y sobre la variabilidad de la absorción con los alimentos y con fármacos administrados conjuntamente. Por eso las instrucciones de dosificación de los péptidos orales suelen ser estrictas (compárese con semaglutide (#3) oral, que requiere ayuno y un pequeño volumen de agua).

Interacciones. no se han descrito interacciones importantes establecidas; las interacciones relacionadas con la absorción, con los alimentos y con otros medicamentos orales, son el área de preocupación esperable y deben consultarse en la ficha técnica definitiva †.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

Siguen los protocolos CORALreef y el manejo lipídico habitual:

Marcador	Por qué se vigila
LDL-C	el criterio de valoración principal y la razón de ser del fármaco; se mide al inicio, en la semana 4 (cuando aparece el efecto) y periódicamente después.
Colesterol no HDL y apolipoproteína B	mejores medidas de la carga total de partículas aterogénicas que el LDL-C solo, y ambas descritas en los ensayos.
Lp(a)	reducida aproximadamente en una cuarta parte en CORALreef HeFH; relevante porque pocos fármacos orales la modifican.
Triglicéridos y HDL-C	completan el perfil lipídico.
Enzimas hepáticas (ALT/AST)	rutinarias con el tratamiento hipolipemiante, y relevantes para cualquier nuevo agente oral.
Creatina cinasa	solo si aparecen síntomas musculares; la inhibición de PCSK9 no es miotóxica, pero las estatinas de fondo sí.
Glucosa en ayunas y HbA1c	las estatinas aumentan ligeramente el riesgo de diabetes; los inhibidores de PCSK9 no lo han mostrado, y conviene tener datos basales.
Eventos cardiovasculares	el resultado que importa, y la razón de ser de CORALreef Outcomes.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Formulación y contexto de administración

Un comprimido oral que se toma una vez al día, formulado como sal de decanoato con un potenciador de la permeación para lograr la absorción intestinal. No hay inyección, ni , ni paso de autopreparación. Las condiciones de administración respecto a los alimentos y a otros medicamentos son una parte definida de la dosificación de los péptidos orales y las fijará la ficha técnica aprobada; nada de lo que aquí se dice debe tomarse como instrucción. En el momento de la revisión, solo existe como material en investigación.

6Estudiado habitualmente junto con

Estatinas (como tratamiento de fondo en todos los ensayos), ezetimibe y bempedoic acid como comparadores o complementos orales, y los agentes inyectables dirigidos a PCSK9 alirocumab, evolocumab e inclisiran como alternativas establecidas. Enlace cruzado: fármacos macrocíclicos de péptidos cíclicos como clase (#250), eptifibatide, pegcetacoplan y zilucoplan como otros fármacos peptídicos cíclicos o restringidos ya aprobados.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

Región	Estado (verificado el —)
Estados Unidos	No aprobado por la FDA; en investigación. Datos de fase 3 de CORALreef HeFH, Lipids y AddOn comunicados; el promotor prevé compartir los datos con reguladores de todo el mundo †
Unión Europea	No autorizado; en investigación
Reino Unido	Sin licencia
Australia	No aprobado
Sudáfrica	No registrado
Deporte	No prohibido por la WADA; los hipolipemiantes no figuran en la lista de prohibiciones. Una sustancia no aprobada puede igualmente plantear cuestiones de S0 para los deportistas: consultar la lista vigente

8Preguntas abiertas

Si la reducción del LDL-C con este agente reduce los eventos cardiovasculares: CORALreef Outcomes responderá a esto.
Cuán variable es la absorción oral en la práctica, y cuánto la afectan los alimentos y la medicación concomitante.
La tolerabilidad gastrointestinal a largo plazo de un péptido oral diario con potenciador de la permeación.
Si una opción oral cambia la adherencia lo suficiente como para mejorar el control del LDL en la población, que es el verdadero argumento de salud pública a su favor.
Si el enfoque de los péptidos macrocíclicos se extiende ahora a otras dianas que antes se creía que requerían anticuerpos.

9Referencias

1Ballantyne CM et al. (2023). Phase 2b randomized trial of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616. J Am Coll Cardiol. PubMed · DOI
2Merck (2026). CORALreef HeFH Phase 3 results: enlicitide decanoate in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia (company report; peer-reviewed publication to be confirmed). PubMed
3Merck (2026). CORALreef Lipids and CORALreef AddOn Phase 3 results (company reports). PubMed
4Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
5Tucker TJ et al. (2021). A series of novel, highly potent, and orally bioavailable next-generation tricyclic peptide PCSK9 inhibitors. J Med Chem. PubMed · DOI
6Sabatine MS et al. (2017). Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease (FOURIER). NEJM — class outcome benchmark. PubMed · DOI

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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31 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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