1这是什么
Enlicitide 是现代肽化学中最重要的概念验证药物，即便读者对胆固醇并不感兴趣，也值得了解。PCSK9 是一种循环蛋白，会把 LDL 受体拖入细胞内销毁；阻断它，肝脏便能保留更多受体，从而将 LDL 胆固醇从血液中清除。两种单克隆抗体（alirocumab、evolocumab）和一种 siRNA（inclisiran）已能实现这一作用，但三者都必须注射——抗体是大分子蛋白，无法在消化道中存活。
Enlicitide 以药片的形式完成同样的工作。它是一种大环肽：肽链闭合成环，从而锁定其构象，使主链酰胺键避开蛋白酶，并赋予其足够的刚性和屏蔽作用，在与吸收促进剂共同配制时能够穿过肠壁。这种组合——类似抗体的靶点特异性加上小分子式的口服给药——正是大环肽领域二十年来一直期望实现的目标。交叉参考：作为一类药物的环肽大环药物（#250）。
该药仍处于在研阶段。三项 3 期试验已公布结果，一项大型心血管结局试验正在进行，目前尚无任何获批。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
杂合子家族性高胆固醇血症中的 LDL-C 降低
更广泛高胆固醇血症人群中的 LDL-C 降低
2 期剂量探索
心血管结局
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
在 CORALreef HeFH 中，安全性特征与安慰剂相似，不良事件、严重不良事件和停药的发生率相当（enlicitide 组 2.0%，安慰剂组 3.0%）。在整个项目中，报告的模式为胃肠道事件，这与口服制剂和吸收促进剂相符，而非源于 PCSK9 抑制本身 †。社区报告
无；不存在社区使用。类别层面的考虑. 极低的 LDL-C 达成水平已在注射型 PCSK9 抑制剂中得到广泛研究，并未出现曾被担忧的认知、激素或出血方面的危害；这一安心结论在机制上可以类推，但尚未针对本药在长期使用中单独确立。
理论推断. 含渗透促进剂的口服肽制剂引发了关于局部胃肠道耐受性以及吸收受食物和合并用药影响而存在变异的问题。正因如此，口服肽的给药说明通常较为严格（可对比口服 semaglutide（#3），需空腹并以少量水送服）。
相互作用。 尚无已确立的重大相互作用报告；与食物及其他口服药物相关的吸收性相互作用是预期的关注领域，应以最终获批说明书为准 †。
研究者常监测的指标
以下内容依据 CORALreef 试验方案和标准血脂管理：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| LDL-C | 主要终点，也是该药的核心目的；在基线、第 4 周（效应出现时）及此后定期检测。 |
| 非 HDL-C 和载脂蛋白 B | 比单独 LDL-C 更能衡量致动脉粥样硬化颗粒的总负荷，两者均在试验中报告。 |
| Lp(a) | 在 CORALreef HeFH 中降低约四分之一；之所以相关，是因为很少有口服药物能对其产生任何影响。 |
| 甘油三酯和 HDL-C | 用于完善血脂检测。 |
| 肝酶（ALT/AST） | 降脂治疗中的常规检测，对任何新型口服药物都具有相关性。 |
| 肌酸激酶 | 仅在出现肌肉症状时检测；PCSK9 抑制不具肌毒性，但背景他汀治疗具有肌毒性。 |
| 空腹血糖和 HbA1c | 他汀会轻度增加糖尿病风险；PCSK9 抑制剂未显示此作用，基线数据具有参考价值。 |
| 心血管事件 | 真正重要的结局，也是 CORALreef Outcomes 试验存在的原因。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
一种每日服用一次的口服片剂，以癸酸盐形式与渗透促进剂共同配制，以实现肠道吸收。不涉及注射、复溶或自行配制步骤。相对于食物和其他药物的服用条件是口服肽给药的既定组成部分，将由获批说明书规定；此处任何内容均不应视为用药指导。审核时仅为在研药品。
6常与之一同研究的化合物
他汀（在每项试验中作为背景治疗）、ezetimibe 和 bempedoic acid 作为口服对照药物或联合用药，注射型 PCSK9 靶向药物 alirocumab、evolocumab 和 inclisiran 则是已确立的替代方案。交叉参考：作为一类药物的环肽大环药物（#250），以及 eptifibatide、pegcetacoplan 和 zilucoplan 等其他已获批的环肽或构象受限肽药物。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；在研药物。CORALreef HeFH、Lipids 和 AddOn 的 3 期数据已公布；申办方计划与全球监管机构分享数据 † |
| 欧盟 | 未获批准；在研药物 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育 | 未被 WADA 禁用；降脂药物不在禁用清单上。未获批准的物质仍可能对运动员引发 S0 类问题——请查阅现行清单 |
8尚未解答的问题
- 使用该药物降低 LDL-C 能否减少心血管事件——CORALreef Outcomes 将回答这一问题。
- 实际中口服吸收的变异程度如何，以及食物和合并用药对其影响有多大。
- 每日服用含渗透促进剂的口服肽的长期胃肠道耐受性。
- 口服选择能否充分改善依从性，从而改变人群层面的 LDL 控制，这才是支持它的真正公共卫生论据。
- 大环肽策略如今能否扩展到以往被认为需要抗体的其他靶点。
9参考文献
- 1Ballantyne CM et al. (2023). Phase 2b randomized trial of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616. J Am Coll Cardiol. PubMed · DOI
- 2Merck (2026). CORALreef HeFH Phase 3 results: enlicitide decanoate in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia (company report; peer-reviewed publication to be confirmed). PubMed
- 3Merck (2026). CORALreef Lipids and CORALreef AddOn Phase 3 results (company reports). PubMed
- 4Johns DG et al. (2023). Orally bioavailable macrocyclic peptide that inhibits binding of PCSK9 to the low-density lipoprotein receptor. Circulation. PubMed · DOI
- 5Tucker TJ et al. (2021). A series of novel, highly potent, and orally bioavailable next-generation tricyclic peptide PCSK9 inhibitors. J Med Chem. PubMed · DOI
- 6Sabatine MS et al. (2017). Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease (FOURIER). NEJM — class outcome benchmark. PubMed · DOI
参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
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